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双相雄激素治疗（bipolar androgen therapy，BAT）利用了去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）细胞对去势水平与超生理水平雄激素浓度之间快速循环变化所表现出的悖论性易感性，但临床BAT使用的是睾酮，而睾酮同样能够激活雄激素反应性组织中的野生型雄激素受体（androgen receptor，AR），从而引发全身性副作用。5β-二氢睾酮（5β-dihydrotestosterone，5β-DHT）是睾酮的一种天然代谢产物，通常被认为在雄激素作用方面不活跃，因为其与野生型AR的结合较弱；然而，其针对具有临床相关性的AR突变体的活性尚未得到系统评估。在本研究中，我们检测了5β-DHT及相关5β还原睾酮代谢物是否能够在携带AR突变的前列腺癌模型中激活AR信号传导及生长程序。 在C4-2细胞中，5β-DHT和3β-表雄烷二醇（3β-etiocholanediol，3β-ecdiol）可上调经典AR靶基因，包括KLK3和TMPRSS2，但其活性弱于睾酮，而其他5β代谢物的活性则较为有限。在雄激素反应性LNCaP和C4-2模型中，5β-DHT和3β-ecdiol在雄激素耗竭条件下促进细胞生长，且这种效应可被恩杂鲁胺抑制，支持其作用依赖于AR。RNA测序进一步证实，5β-DHT和3β-ecdiol诱导了与睾酮显著重叠的雄激素反应基因集，但其转录激活幅度较低。 此外，我们发现，5β-DHT而非3β-ecdiol，在高剂量暴露后可通过激活AR诱导的类衰老特征，抑制稳定表达具有临床相关性的AR功能获得性突变体W742C和H875Y的LNCaP、C4-2及PC-3细胞的增殖，这与BAT的治疗逻辑一致。这些发现表明，5β-DHT是一种此前被忽视的突变型AR激动剂，能够产生类似BAT的肿瘤抑制作用，并提示其可作为BAT中睾酮的替代物，同时有望降低全身性雄激素样副作用。
双相雄激素治疗（bipolar androgen therapy, BAT）利用了去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）细胞对去势水平与超生理水平雄激素浓度之间快速循环的悖论性脆弱性，但临床BAT采用睾酮，而睾酮也可激活雄激素反应性组织中的野生型雄激素受体（androgen receptor, AR），从而引起全身性副作用。5β-二氢睾酮（5β-dihydrotestosterone, 5β-DHT）是睾酮的一种天然代谢产物，通常被认为在雄激素作用方面不活跃，因为其与野生型AR结合较弱；然而，其针对具有临床相关性的AR突变体的活性尚未被系统评估。在本研究中，我们检验了5β-DHT及相关5β还原睾酮代谢物是否能够在携带AR突变的前列腺癌模型中激活AR信号传导及生长程序。在C4-2细胞中，5β-DHT和3β-表雄烷二醇（3β-etiocholanediol, 3β-ecdiol）上调了经典AR靶基因，包括KLK3和TMPRSS2，但其活性弱于睾酮，而其他5β代谢物则仅表现出有限活性。在雄激素反应性的LNCaP和C4-2模型中，5β-DHT和3β-ecdiol在雄激素耗竭条件下促进细胞生长，且这一效应可被恩杂鲁胺抑制，支持其作用依赖于AR。RNA测序进一步证实，5β-DHT和3β-ecdiol诱导了与睾酮高度重叠的雄激素反应基因集，尽管其转录效应强度较低。此外，我们发现，5β-DHT而非3β-ecdiol可在高剂量暴露后，通过激活AR诱导的类衰老特征，抑制稳定表达具有临床相关性的AR功能获得性突变体W742C和H875Y的LNCaP、C4-2和PC-3细胞的增殖，这与BAT的治疗逻辑一致。这些发现表明，5β-DHT是一种此前被忽视的突变型AR激动剂，能够产生类似BAT的肿瘤抑制作用，并提出其可作为BAT中的睾酮替代物，且可能减少全身性雄激素样副作用。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.14.738538v1?rss=1
🏷️ 前列腺癌 雄激素受体突变 5β-二氢睾酮 双相雄激素治疗 去势抵抗性前列腺癌 AR信号通路