基底细胞状态通过控制免疫抑制回路维持胰腺癌

肿瘤内异质性是实体瘤的一个基本特征，然而，不同癌细胞状态在原位如何在功能上促成恶性特征及基质多样性，仍然知之甚少。通过在自发性胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中对两种主要癌细胞状态进行谱系追踪或遗传性消融，我们发现，基底样癌细胞具有高度可塑性，而经典型癌细胞则表现出有限的可塑性。引人注目的是，消融基底样状态而非经典型状态，会诱导肿瘤迅速且持久地崩解，其机制在于免疫抑制性癌相关成纤维细胞的丧失、巨噬细胞的重新极化以及肿瘤细胞因子环境的重编程，并最终导致细胞毒性淋巴细胞介导的肿瘤破坏。在基底样细胞中对单一细胞因子GM-CSF进行敲除，重现了基底样状态消融后所观察到的巨噬细胞重新极化和淋巴细胞募集，并使肿瘤缩小。这些结果揭示，基底样细胞状态控制着一个对PDAC维持至关重要的免疫抑制性细胞回路，从而为以基底样细胞为治疗靶点提供了依据。

肿瘤内异质性是实体瘤的一个基本特征，然而，不同癌细胞状态在原位如何在功能上促进恶性特征及基质多样性，仍知之甚少。通过在自发性胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中对两种主要癌细胞状态进行谱系追踪或遗传性消融，我们发现，基底样癌细胞具有高度可塑性，而经典型癌细胞则表现出有限的可塑性。引人注目的是，消融基底样状态而非经典型状态，可诱导肿瘤快速且持久的崩解，这一过程由免疫抑制性癌相关成纤维细胞的丧失、巨噬细胞的再极化以及肿瘤细胞因子环境的重编程所驱动，并最终导致细胞毒性淋巴细胞介导的肿瘤破坏。仅在基底样细胞中特异性敲除单一细胞因子GM-CSF，即可重现基底样状态消融后观察到的巨噬细胞再极化和淋巴细胞募集，并使肿瘤缩小。这些结果揭示，基底样细胞状态控制着一个对PDAC维持至关重要的免疫抑制性细胞回路，从而为针对基底样细胞的治疗策略提供了依据。

T.T.担任Lime Therapeutics的科学顾问并持有其股权。其配偶为Recursion Pharmaceuticals的员工并持有该公司股权。Tammela实验室接受Ono Pharma的资助，尽管该资助并未直接支持本研究。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738221v1?rss=1

🏷️ 胰腺导管腺癌 基底样癌细胞 免疫抑制微环境 癌相关成纤维细胞 巨噬细胞极化 GM-CSF