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脂肪性肝病易导致原发性肝癌，然而，哪些谱系路径以及何种生态位机制会选择出罕见的、注定走向肿瘤命运的肝细胞，仍不清楚。在本研究中，我们开发了CERAMIC，这是一种高容量的CRISPR-Cas9谱系记录系统，能够从单细胞中同时回收编辑瘢痕和转录组，并将其应用于一个由AKT/NRAS驱动的、MASLD相关肝肿瘤起始模型。纵向谱系、单细胞和空间分析揭示出一条分层轨迹：并非Hep_CVlike细胞，而是Hep_Bi-zonal细胞生成了再生性和肿瘤性的肝细胞祖细胞状态，并进一步进展为肝细胞癌和肝内胆管癌两种谱系。注定走向肿瘤命运的细胞优先沿着被重塑的小叶中部-门周轴扩增，并依赖ACOX1介导的过氧化物酶体β-氧化来耐受脂毒性和氧化应激。空间和谱系分析进一步鉴定出一个序贯性的脂质相关巨噬细胞生态位，其中单核细胞来源的LAM通过LGALS9-P4HB轴与注定走向肿瘤命运的肝细胞相互作用，而抑制P4HB可抑制肿瘤扩增。这些发现将肝肿瘤起始界定为一种谱系受限的过程，其发生依赖于过氧化物酶体代谢适应和巨噬细胞来源的生态位信号的许可。
谱系记录揭示被劫持的肝祖细胞状态是HCC和ICC的共同起源 | bioRxiv
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谱系记录揭示被劫持的肝祖细胞状态是HCC和ICC的共同起源
Jinyong Fan，Jiazheng Pei，Nuo Xu，Xiaoyun Wang，Shiyu Mao，Yu Zhang，Lisi Yu，Yingxia Sun，Yeqing Gong，Xinyuan Xiong，Shu Wang，Xuxu Sun，Luonan Chen，Xin Liu
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738237
Jinyong Fan 1 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 14 日。
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Jinyong Fan，Jiazheng Pei，Nuo Xu，Xiaoyun Wang，Shiyu Mao，Yu Zhang，Lisi Yu，Yingxia Sun，Yeqing Gong，Xinyuan Xiong，Shu Wang，Xuxu Sun，Luonan Chen，Xin Liu
bioRxiv 2026.07.13.738237； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738237
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谱系记录揭示被劫持的肝祖细胞状态是HCC和ICC的共同起源
Jinyong Fan，Jiazheng Pei，Nuo Xu，Xiaoyun Wang，Shiyu Mao，Yu Zhang，Lisi Yu，Yingxia Sun，Yeqing Gong，Xinyuan Xiong，Shu Wang，Xuxu Sun，Luonan Chen，Xin Liu
bioRxiv 2026.07.13.738237； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738237
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738237v1?rss=1
🏷️ 肝细胞癌 肝内胆管癌 谱系追踪 单细胞转录组 肝祖细胞 肿瘤微环境