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预测血脑屏障（BBB）穿透性仍然是中枢神经系统（CNS）药物发现中的核心挑战。现有计算模型依赖于理化描述符，且无法反映主动转运生物学；而在体内，正是外排泵和载体蛋白主导了药物在BBB处的排斥。我们提出了BBB-Nuke，这是一种模块化预测流程，将理化性质评分与显式的外排转运体底物建模相结合。该系统计算十个分子描述符，通过图卷积网络预测电离状态，对CNS-MPO适宜性进行评分，并利用基于人工整理的ChEMBL生物活性数据训练的随机森林分类器，估计七种外排转运体（P-gp/MDR1、BCRP/ABCG2、MRP1、MRP2、MRP4、MATE1、OAT3）的底物概率。一个基于67个特征训练的梯度提升分类器——包括10个理化特征、7个外排转运体概率以及50个源自分子指纹的主成分——在9,262个已标注化合物上进行五折交叉验证时，实现了0.933 ± 0.006的受试者工作特征曲线下面积（AUROC），并在一个完全独立保留的、包含470个经临床验证化合物的基准测试集上取得了0.810的成绩。在直接对比中，BBB-Nuke在交叉验证和外部测试集上均优于CNS-MPO、LightBBB、ADMETlab 2.0和BBB-Score。我们将该流程应用于筛选来自Enamine REAL库和PubChem的超过十亿种市售可得化合物，识别出BBB可穿透化学空间中的富集区域，并表征了区分可渗透分子与被排斥分子的结构特征。BBB-Nuke已作为Python软件包、REST API和Model Context Protocol服务器免费提供。
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摘要
预测化合物穿透血脑屏障（BBB）的能力仍然是中枢神经系统（CNS）药物发现中的核心挑战。现有计算模型依赖理化描述符，无法识别主动转运生物学；而在体内，正是外排泵和载体蛋白主导了药物在 BBB 处的排斥。我们提出 BBB-Nuke，一种模块化预测流程，将理化评分与显式外排转运体底物建模相结合。该系统计算十个分子描述符，利用图卷积网络预测电离状态，对 CNS-MPO 适宜性进行评分，并使用基于人工整理的 ChEMBL 生物活性数据训练的随机森林分类器，估计七种外排转运体（P-gp/MDR1、BCRP/ABCG2、MRP1、MRP2、MRP4、MATE1、OAT3）的底物概率。一个基于梯度提升的分类器在 67 个特征上进行训练——包括十个理化特征、七个外排转运体概率以及五十个源自分子指纹的主成分——在 9,262 个带标签化合物上进行五折交叉验证时，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到 0.933 +/- 0.006；在一个完全留出的、包含 470 个经临床验证化合物的基准测试集上达到 0.810。在一对一比较中，BBB-Nuke 在交叉验证集和外部测试集上均优于 CNS-MPO、LightBBB、ADMETlab 2.0 和 BBB-Score。我们将该流程应用于对来自 Enamine REAL 文库和 PubChem 的超过十亿种商业可得化合物进行筛选，识别出 BBB 可穿透化学空间中的富集区域，并表征了区分可渗透分子与被排斥分子的结构特征。BBB-Nuke 以 Python 软件包、REST API 和 Model Context Protocol 服务器的形式免费提供。
利益冲突声明
N.A.、H.H.、T.S. 隶属于 Attention Labs。J.R. 隶属于 M.I.T，A.P. 隶属于 M.G.H/Harvard。
脚注
https://huggingface.co/datasets/ATTN-Lab/bbbnuke-screening-1B https://bbbnukeestorage7791b0f55.z13.web.core.windows.net/tmap/index.ht…
版权
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发布于 2026 年 7 月 14 日。 下载 PDF
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BBB-Nuke：小分子血脑屏障穿透性的转运感知预测
Noah Abasciano ， Hamid Hadipour ， Abhishek Poddar ， Jack Rudrum ， Temitope Sobodu
bioRxiv 2026.07.13.738280； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738280
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BBB-Nuke：小分子血脑屏障穿透性的转运感知预测
Noah Abasciano ， Hamid Hadipour ， Abhishek Poddar ， Jack Rudrum ， Temitope Sobodu
bioRxiv 2026.07.13.738280； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738280
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738280v1?rss=1
🏷️ 血脑屏障 小分子渗透性预测 外排转运体 机器学习 药物发现