整合性单核多组学分析鉴定出阿尔茨海默病脂质加工小胶质细胞中的候选调控因子及信号轴

脂质加工型小胶质细胞是与阿尔茨海默病（AD）病理关联最强的小胶质细胞状态之一；然而，这种关联是否能够在独立队列中得到重复验证、何种转录程序界定了该状态，以及哪些上游信号和小分子能够调控该状态，仍未得到解决。我们通过跨队列分析此类亚状态之一（MG4）来回答这些问题，整合了五个独立单核RNA测序队列（n_total = 140名供体）中的差异表达、转录因子活性推断、基因集富集分析和细胞间通讯分析，并在一个多组学队列中结合配对的单核ATAC测序进行了表观基因组学佐证。一个留出验证队列（n = 150名供体）支持在供体水平上对MG4比例与配体表达进行回归分析，两个空间转录组数据集（n_total = 30名供体）则将配体表达与邻近点位中的MG4身份联系起来。MG4在全部五个队列中均可重复地在AD中富集（合并log2倍数变化 = 0.90，p = 3.0 x 10^-4）。基于表达的推断与基序可及性联合提名MITF和BACH1为调控因子，其所主导的程序以V-ATPase驱动的溶酶体酸化和胆固醇外排为核心，表现为一种溶酶体生物发生特征，该特征不同于分解代谢型DAM和脂质储存型LDAM程序，并伴有AD特异性的能量代谢上调。FGF1和TGFB2是获得支持最多的候选上游配体，二者在供体水平回归中均达到显著性，并获得了进一步的空间证据。计算药物再利用分析提名了十种可穿越血脑屏障的化合物作为扰动探针。综上，这些结果将一种已被描述的疾病相关小胶质细胞状态推进为一个可重复、具有机制框架的调控模型，并为功能验证提供了候选调控因子、上游配体和药理学探针。

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整合性单核多组学谱分析鉴定阿尔茨海默病脂质处理型小胶质细胞中的候选调控因子和信号轴

Charles Zheng， Tianhua Zhai， Fangyuan Zhang， Li Shen

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737805

Charles Zheng 1 宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系；

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发布于 2026 年 7 月 14 日。

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Charles Zheng， Tianhua Zhai， Fangyuan Zhang， Li Shen

bioRxiv 2026.07.10.737805； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737805

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Charles Zheng， Tianhua Zhai， Fangyuan Zhang， Li Shen

bioRxiv 2026.07.10.737805； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737805

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737805v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 单核多组学 脂质代谢 转录调控 细胞间通讯