神经元终止密码子通读与核糖体停滞相关，并改变果蝇中蛋白质的定位

终止密码子通读（readthrough，RT）使蛋白质组多样化，并且在神经元中尤为显著，这表明其在神经系统中具有重要性。然而，决定神经元RT的调控逻辑，以及由此产生的蛋白质C端延伸在结构和细胞层面的后果，仍然知之甚少。本文利用果蝇中神经元特异性的核糖体谱测序数据，构建了一个包含163种神经元RT转录本的体内图谱。基于序列的建模区分了RT与非RT转录本，并揭示出一个延长的终止后区域，其中富集了稳定的预测RNA结构。除这些顺式相关特征之外，核糖体足迹分析还显示，RT转录本在终止密码子处存在显著的停顿，同时伴随从终止密码子向上游延伸的周期性峰，这与核糖体排队现象一致。在蛋白质层面，神经元RT附加了富含极性残基和内在无序区（IDRs）的多肽。最后，一种体内双色报告系统显示，RNA结合蛋白Bru3的RT可将其定位从细胞核改变为细胞质颗粒。综上，我们的结果表明，神经元RT与具有结构化特征的终止后RNA区域相偶联，这些区域会重塑翻译终止动力学，并可产生富含IDR、具有不同亚细胞定位的C端蛋白延伸。

终止密码子通读（readthrough, RT）可增加蛋白质组的多样性，并且在神经元中尤为显著，这提示其在神经系统中的重要性。然而，决定神经元RT的调控逻辑，以及由此产生的蛋白质C端延伸在结构和细胞层面的后果，仍然知之甚少。在本研究中，我们利用果蝇中神经元特异性的核糖体测序数据集，构建了一个包含163个神经元RT转录本的体内图谱。基于序列的建模区分了RT转录本与非RT转录本，并揭示出一个延长的终止后区域，其中富集了预测上稳定的RNA结构。除这些顺式相关特征外，核糖体足迹分析还显示，RT转录本在终止密码子处存在显著的停顿，并伴随着从终止密码子向上游呈周期性分布的峰，这与核糖体排队现象相一致。在蛋白质层面，神经元RT附加了富含极性残基和内在无序区（IDRs）的多肽。最后，一种体内双色报告系统显示，RNA结合蛋白Bru3的RT可将其定位从细胞核改变为细胞质颗粒。综上，我们的结果表明，神经元RT与具有结构的终止后RNA区域相偶联，这些区域可重塑翻译终止动力学，并产生富含IDR且具有不同亚细胞定位的蛋白质C端延伸。

T. I. 是《Frontiers in Neural Circuits》的专题编辑。S. I. 是《Scientific Reports》编委会成员、《The Journal of Biochemistry》的副编辑，并担任卫材（Eisai）的付费顾问。其余作者声明不存在竞争性利益。

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🏷️ 终止密码子通读 核糖体停滞 核糖体谱测序 蛋白质亚细胞定位 果蝇神经元 内在无序区