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背景：磷脂酶Cγ-2（PLCγ2）催化膜磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解生成二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），从而介导多种下游信号通路。PLCG2多态性与阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆风险的降低和/或升高、长寿、自身炎症及免疫性疾病相关。在脑内，PLCγ2表达于小胶质细胞，以及其他神经免疫和血管界面细胞群中，但其在脑稳态中的作用仍未被完全界定。 方法：我们采用多组学方法分析了3月龄Plcg2野生型（WT）、杂合敲除（Het KO）和纯合敲除（Homo KO）同窝小鼠的脑组织，这些模型用于模拟与AD风险相关的人类PLCG2功能缺失风险等位基因。所采用的方法包括脂质组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学，并结合免疫荧光分析，以及对外周和脑引流免疫区室进行流式细胞术分型。 结果：Plcg2缺失显著损害早期存活，并导致脾肿大，但并未增加脾脏总细胞数；相反，其使脾脏细胞组成向髓系/先天免疫富集细胞偏移，并远离B细胞，同时伴随年龄相关B细胞（类似ABC）亚群扩增，以及脾脏和颈部淋巴结中CD4和CD8调节性T细胞平行减少。脑脂质组学显示，尽管与PLC家族其他成员相比，PLCγ2总体蛋白丰度极低，PIP2仍出现选择性耗竭。PLCγ2缺失导致富含髓鞘的脂质类别以及与髓鞘/旁结相关蛋白显著减少，同时伴随少突胶质细胞/髓鞘基因的代偿性上调，并且通过NanoString和DIA-MS检测到小胶质细胞、溶酶体、补体及氧化代谢通路发生轻度改变。靶向酰基肉碱分析表明脑内氧化代谢发生重编程，Homo KO脑中短链、中链和长链酰基肉碱升高，同时线粒体基质脂肪酸和氨基酸分解代谢酶富集。 结论：PLCγ2缺失建立了一种协调性程序，该程序破坏全身免疫耐受，轻度削弱中枢髓鞘和磷酸肌醇稳态，同时增强脑氧化代谢。这些效应超越了小胶质细胞吞噬信号传导本身，可能构成AD病理和衰老易感性增加的基础，并为PLCG2变异如何联系全身免疫调控、白质完整性与神经退行性风险提供了机制框架。 局限性：由于构成性Plcg2纯合敲除小鼠表现出较高的早期死亡率和肠道血管异常，观察到的表型可能反映发育性代偿，且未必能够完全重现具保护作用的人类PLCG2变异。
PLCγ2缺失在增强小鼠脑氧化代谢的同时，损害全身性免疫耐受并破坏髓鞘稳态 | bioRxiv
PLCγ2缺失在增强小鼠脑氧化代谢的同时，损害全身性免疫耐受并破坏髓鞘稳态
Eduardo Gutierrez-Kuri，Juliet Lynn Marie Garcia-Rogers，Jaid Perez，Sabrina Smith，Matthew R. Kenwood，Kahealani S. Archuleta，Yangming Xiao，Gabriela Campos，Savannah Barannikov，Hu Wang，Sammy Pardo，Trevor B. Romsdahl，Henry Miller，Ann M. Stowe，Russell William，Mark Goldberg，Xianlin Han，Kevin F. Bieniek，Susan T. Weintraub，Ann V. Griffith，Sarah C. Hopp，Juan Pablo Palavicini
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738356
通信作者： palavicinij{at}uthscsa.edu
摘要
背景：磷脂酶Cγ2（PLCγ2）催化膜磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解生成二酰基甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），从而接入多种下游信号通路。PLCG2多态性与阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆风险的降低和/或升高、长寿、自身炎症以及免疫性疾病相关。在脑内，PLCγ2表达于小胶质细胞以及其他神经免疫和血管界面细胞群中，但其在脑稳态中的作用仍未得到充分界定。方法：我们采用多组学方法分析了3月龄Plcg2野生型（WT）、杂合敲除（Het KO）和纯合敲除（Homo KO）同窝小鼠的脑组织，这些小鼠用于模拟与AD风险相关的人类PLCG2功能缺失风险等位基因。所用多组学方法包括脂质组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学，同时结合免疫荧光以及对外周和脑引流免疫区室的流式细胞术分型。结果：Plcg2缺失显著损害早期生存，并导致脾肿大，但并未增加脾脏总细胞数；相反，其使脾脏组成向髓系/先天免疫富集细胞偏移，并远离B细胞，同时年龄相关B细胞（ABC样）亚群扩增，且脾脏和颈淋巴结中的CD4和CD8调节性T细胞同步减少。脑脂质组学显示，尽管与PLC家族其他成员相比，PLCγ2总体蛋白丰度极低，PIP2仍发生了选择性耗竭。PLCγ2缺失导致富含髓鞘的脂质类别以及与髓鞘/旁结相关蛋白显著减少，并伴随少突胶质细胞/髓鞘基因的代偿性上调；NanoString和DIA-MS分析还显示，小胶质细胞、溶酶体、补体和氧化代谢通路发生了轻度改变。靶向酰基肉碱谱分析表明脑氧化代谢发生重编程，纯合敲除脑中短链、中链和长链酰基肉碱增加，且线粒体基质脂肪酸和氨基酸分解代谢酶富集。结论：PLCγ2缺失建立了一种协同程序，该程序损害全身性免疫耐受，轻度破坏中枢髓鞘和磷脂酰肌醇稳态，同时增强脑氧化代谢。这些效应超出了小胶质细胞吞噬信号传导的范围，可能构成对AD病理和衰老易感性增加的基础，并为理解PLCG2变异如何将全身免疫调控、白质完整性与神经变性风险联系起来提供了机制框架。局限性：由于组成性Plcg2纯合敲除小鼠表现出较高的早期死亡率和肠道血管异常，所观察到的表型可能反映了发育性代偿，因此未必能够完全重现具保护作用的人类PLCG2变异。
利益冲突声明
已声明的资助信息
阿尔茨海默病协会， https://ror.org/0375f4d26 ，AARG-21-846012
美国国家老龄研究所， https://ror.org/049v75w11 ，AG013319，AG044271，AG066546
版权
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本文依据CC-BY 4.0国际许可协议公开提供。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738356v1?rss=1
🏷️ PLCγ2缺陷 系统性免疫耐受 髓鞘稳态 小胶质细胞 脑氧化代谢 多组学分析