线粒体自噬抑制促进MYC驱动型肝细胞癌的存活和线粒体功能

肝细胞癌（HCC）是一类具有遗传异质性的癌症，其特征常为MYC基因扩增或β-连环蛋白（CTNNB1）高活化突变。对TCGA转录组学数据的分析显示，MYC驱动的HCC肿瘤中，线粒体DNA（mtDNA）编码基因的表达降低，而核编码线粒体基因的表达升高。为探究这一表面矛盾现象，我们构建了由MYC和CTNNB1驱动的小鼠HCC模型，结果显示这些肿瘤均存在异常的线粒体代谢。值得注意的是，MYC驱动的肿瘤表现出OXPHOS和TCA循环活性的显著降低，且这一变化与ROS水平升高相关，同时还伴随着通过线粒体分裂和线粒体自噬介导的线粒体周转增加。MYC诱导核呼吸因子1（NRF1）的表达，后者通过调控DRP1及其他基因促进受体介导的线粒体自噬。敲除DRP1可降低线粒体自噬和ROS水平，并延长荷瘤HCC小鼠的生存期。这些结果表明，升高的线粒体周转可能是MYC驱动型HCC的潜在治疗靶点。

肝细胞癌（HCC）是具有遗传异质性的癌症，其特征常为MYC基因扩增或β-连环蛋白（CTNNB1）高活化突变。对TCGA转录组数据的分析显示，MYC驱动的HCC肿瘤中线粒体DNA（mtDNA）编码基因的表达降低，而核编码线粒体基因的表达升高。为探究这一表面上的矛盾，我们构建了由MYC和CTNNB1驱动的小鼠HCC模型，所有模型均表现出异常的线粒体代谢。值得注意的是，MYC驱动的肿瘤表现出氧化磷酸化（OXPHOS）和三羧酸（TCA）循环活性的显著降低，这与活性氧（ROS）水平升高相关，同时还伴随通过线粒体分裂和线粒体自噬介导的线粒体周转增加。MYC诱导核呼吸因子1（NRF1）的表达，后者调控DRP1及其他基因，从而促进受体介导的线粒体自噬。敲除DRP1可降低线粒体自噬和ROS水平，并促进荷瘤HCC小鼠的生存。这些结果表明，升高的线粒体周转可作为MYC驱动型HCC的潜在治疗靶点。

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🏷️ 肝细胞癌 线粒体自噬 MYC驱动 线粒体分裂 氧化磷酸化 ROS