组蛋白H4C基因破坏损害骨骼发育和大脑皮层神经发生，模拟罕见神经发育综合征

组蛋白蛋白质存在于真核细胞的细胞核中，参与多种细胞过程。核心组蛋白H4作为核小体的结构组分。携带H4簇状组蛋白（H4C）基因突变的患者表现出广泛的发育异常谱系，包括身材矮小、小头畸形、智力障碍、生长迟缓和指（趾）异常。然而，H4突变对哺乳动物胚胎发生的影响在很大程度上仍不清楚。在此，我们证明了组蛋白H4C基因在骨骼发育和皮层神经发生中发挥关键作用。我们发现，在发育中的小鼠新皮层以及人诱导多能干细胞来源的皮层类器官中，组蛋白H4C基因家族的mRNA特异性表达于增殖中的祖细胞。通过CRISPR介导的小鼠H4C3破坏导致了严重的骨骼形成和新皮层神经发生缺陷。此外，H4C3突变形式的过表达导致了与细胞迁移和运动性相关基因的表达改变。综上所述，这些发现表明，组蛋白H4在调控哺乳动物胚胎发育过程中增殖与分化之间的平衡方面发挥关键作用，从而解释了患者表型的广泛谱系。

组蛋白存在于真核细胞的细胞核中，参与多种细胞过程。核心组蛋白H4作为核小体的结构组成成分。携带H4簇状组蛋白（H4Clustered histone, H4C）基因突变的患者表现出广泛的发育异常谱系，包括身材矮小、小头畸形、智力障碍、生长迟缓以及指（趾）畸形。然而，H4突变对哺乳动物胚胎发生的影响在很大程度上仍不清楚。在此，我们证明了组蛋白H4C基因在骨骼发育和皮层神经发生中发挥关键作用。我们发现，在发育中的小鼠新皮层以及人诱导多能干细胞来源的皮层类器官中，组蛋白H4C基因家族的mRNA特异性表达于增殖中的祖细胞。利用CRISPR介导的小鼠H4C3破坏导致了严重的骨骼形成缺陷和新皮层神经发生缺陷。此外，H4C3突变体形式的过表达导致与细胞迁移和运动性相关基因的表达发生改变。综上，这些发现表明，组蛋白H4在调控哺乳动物胚胎发育过程中增殖与分化之间的平衡方面发挥关键作用，从而解释了患者表型的广泛谱系。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.12.738071v1?rss=1

🏷️ 组蛋白H4C 骨骼发育 皮层神经发生 神经发育综合征 CRISPR基因破坏