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骨关节炎（OA）药物开发仍然受限于临床前模型，因为这些模型无法重现人类关节在应对候选药物时调控关节炎症和细胞外基质降解的多细胞相互作用。Tanezumab是一种用于非阿片类镇痛的人源化抗神经生长因子单克隆抗体，已推进至临床后期试验，但由于尚未解决的关节局部安全性问题（包括快速进展性OA）而被终止开发。本研究评估了一种人源微流控关节芯片共培养系统是否能够检测到传统软骨细胞单培养中未显现的、对tanezumab暴露的早期生物标志物应答。 首先，在未经处理和疾病样条件（即IL-1β处理）下，对人软骨细胞单培养中的tanezumab进行了测试。在包含20种炎症和基质重塑生物标志物的检测面板中，单培养条件下对tanezumab具有统计学显著性的应答仅限于IL-1β由335降至132 pg/mL（约为0.39倍）以及IL-8由575升至675 pg/mL（约为1.17倍）。与OA相关的主要基质重塑标志物，包括MMP-1、MMP-3和MMP-13，基本保持不变，表明单培养条件对于检测具有临床预测意义的药物相关分子变化敏感性不足。 随后，在包含软骨细胞、成骨细胞、成纤维样细胞和巨噬细胞的共培养体系中评估了tanezumab，该体系分别设置为低炎症条件（即基于M0巨噬细胞）和高炎症条件（即基于M1巨噬细胞）。在基于M0的共培养中，tanezumab使MMP-1由约4.20 × 10^4升至约6.20 × 10^4 pg/mL（约为1.48倍），MMP-3由约8.00 × 10^4升至约1.20 × 10^5 pg/mL（约为1.50倍），MCP-1由2.85 × 10^3升至4.31 × 10^3 pg/mL（约为1.51倍）。相比之下，基于M1的共培养显示MMP-13由约1.66 × 10^4降至约1.17 × 10^4 pg/mL（约为0.70倍），IFN-γ由约1.95 × 10^4降至约1.56 × 10^4 pg/mL（约为0.80倍）；尽管这些变化可能看似有益，但与该药物已知的临床风险并不一致。 总体而言，这些发现表明，低炎症多细胞共培养能够揭示由NGF阻断引发的协调性基质重塑和炎症应答，而这些变化在单培养中未被发现，并且在高度刺激的疾病样条件下部分被掩盖。该平台可为安全性信号评估以及OA治疗药物的早期评价提供一种有用且具有人类相关性的方法，其明确的使用情境聚焦于关节特异性、组织水平的药物应答检测。
骨关节炎（OA）药物开发仍然受限于临床前模型，因为这些模型无法重现人类关节炎症及细胞外基质退变在应对研究性药物时所受调控的多细胞相互作用。Tanezumab 是一种人源化抗神经生长因子单克隆抗体，开发目的是提供非阿片类镇痛；其曾推进至后期临床试验，但由于尚未解决的关节局部安全性问题（包括快速进展性 OA）而被终止。本研究评估了一种人源微流控关节芯片共培养系统是否能够检测到 tanezumab 暴露后的早期生物标志物反应，而这些反应在传统软骨细胞单培养中并不明显。
首先，在未经处理和类疾病状态（即 IL-1β 处理）条件下，于人软骨细胞单培养体系中测试 tanezumab。在包含 20 种炎症和基质重塑生物标志物的检测面板中，tanezumab 在单培养中的统计学显著反应仅限于 IL-1β 从 335 降至 132 pg/mL（约为 0.39 倍）以及 IL-8 从 575 升至 675 pg/mL（约为 1.17 倍）。与 OA 相关的主要基质重塑标志物，包括 MMP-1、MMP-3 和 MMP-13，基本保持不变，这表明单培养条件的敏感性不足，无法检测出具有临床预测意义的药物相关分子变化。
随后，在包含软骨细胞、成骨细胞、成纤维样细胞和巨噬细胞的共培养体系中评估 tanezumab，分别设置低炎症（即基于 M0 巨噬细胞）和高炎症（即基于 M1 巨噬细胞）条件。在基于 M0 的共培养中，tanezumab 使 MMP-1 从约 4.20 × 10
SW 是一项与本出版物所述方法相关专利的发明人，因此有权获得特许权使用费和/或股权。美国专利号 12098354B2 已授予南达科他州董事会。此外，SW 还是 CellField Technologies, Inc. 公司的合伙人，该公司已从南达科他州董事会获得相关技术许可。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738227v1?rss=1
🏷️ 骨关节炎 微流控关节芯片 Tanezumab 多细胞共培养 NGF单克隆抗体 基质重塑