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配体结合蛋白的从头设计具有彻底革新生物传感器技术的巨大潜力，然而，由于需要配体诱导的构象变化或蛋白质—蛋白质相互作用的调控，将这些设计转化为功能性传感器仍然是一项重大挑战。本文提出了一种基于物理的生成式方法，用于从头创制能够结合小分子和金属离子的蛋白质。我们的方法在模拟蛋白质折叠的同时实现了可定制的配体结合口袋形成，从而能够对蛋白质—配体复合物进行精确的结构架构控制，并促进基于两类机制的生物传感器开发：一类是通过分裂蛋白重组实现的配体触发型蛋白质重新缔合，另一类是配体诱导的蛋白质折叠。 我们通过针对五种小分子（包括体积极小的神经递质5-羟色胺和多巴胺）以及两种金属离子的成功设计，展示了该计算方法的通用性。生物物理表征证实了正确的配体结合，且晶体结构与计算模型高度吻合。我们通过采用分裂蛋白策略构建5-羟色胺和多巴胺传感器，展示了这些设计在生物传感器工程中的潜力，并探索了若干提高传感器活性的途径。此外，我们还通过锌诱导的蛋白质折叠机制开发了一种锌传感器。总体而言，我们提出的基于物理的生成式方法为从头设计配体结合蛋白提供了稳健的框架，为开发配体响应型生物传感器开辟了新的途径。
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摘要
配体结合蛋白的从头设计在革新生物传感器技术方面具有巨大潜力，然而，要将这些设计转化为功能性传感器仍面临重大挑战，因为这需要配体诱导的构象变化或蛋白质-蛋白质相互作用的调控。在此，我们提出了一种基于物理的生成式方法，用于从头创制能够结合小分子和金属离子的蛋白质。我们的方法能够在模拟蛋白质折叠的同时并行实现可定制的配体结合口袋形成，从而对蛋白质-配体复合物的结构架构进行精确控制，并促进基于两种机制的生物传感器开发：一种是通过分裂蛋白重组装实现的配体触发蛋白质再缔合，另一种是配体诱导的蛋白质折叠。我们通过成功设计针对五种小分子（包括体积极小的神经递质 5-羟色胺和多巴胺）以及两种金属离子的蛋白质，展示了该计算方法的通用性。生物物理表征证实了正确的配体结合，且晶体结构与计算模型高度一致。我们通过采用分裂蛋白策略构建 5-羟色胺和多巴胺传感器，证明了这些设计在生物传感器工程中的潜力，并探索了若干增强传感器活性的途径。此外，我们还通过锌诱导的蛋白质折叠机制开发了一种锌传感器。总体而言，我们基于物理的生成式方法为配体结合蛋白的从头设计提供了一个稳健框架，为配体响应型生物传感器的开发开辟了新路径。
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持有人为作者/资助方，其已授权 bioRxiv 永久展示该预印本。 本作品依据 CC-BY-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 14 日。 下载 PDF 电子邮件
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《基于物理生成式方法的配体结合与传感的从头设计》
Yanzhe Zhang， Yitao Ke， Rui Zhi， Qihan Jin， Yiqin Feng， Chentong Wang， Minchao Fang， Jinyang Liao， Dachuan Chen， Jiao Liu， Longxing Cao
bioRxiv 2026.07.13.738243； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738243
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《基于物理生成式方法的配体结合与传感的从头设计》
Yanzhe Zhang， Yitao Ke， Rui Zhi， Qihan Jin， Yiqin Feng， Chentong Wang， Minchao Fang， Jinyang Liao， Dachuan Chen， Jiao Liu， Longxing Cao
bioRxiv 2026.07.13.738243； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738243
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738243v1?rss=1
🏷️ 从头蛋白设计 配体结合蛋白 生物传感器 生成式方法 蛋白质工程 小分子识别