宿主与病原体之间的组蛋白修饰串扰

细菌病原体通过分泌效应蛋白来重塑宿主信号通路，从而调节宿主细胞生理。此类效应蛋白中的一部分可直接修饰宿主染色质，以重编程基因表达并促进感染。尽管这些酶通常被认为能够自主发挥功能，但宿主表观遗传图谱在多大程度上调控其活性，在很大程度上仍不清楚。RomA及其同源蛋白LegAs4是来源于嗜肺军团菌的含SET结构域赖氨酸甲基转移酶，能够甲基化组蛋白H3第14位赖氨酸（H3K14），从而抑制宿主免疫反应并增强细菌在细胞内的复制。在此，我们证明RomA的活性受到宿主既有组蛋白翻译后修饰（PTM）的限制，这种限制通过组蛋白PTM串扰的多个层面实现。RomA选择性结合并甲基化未修饰的组蛋白H3尾部，而与活跃转录相关的组蛋白PTM会抑制其活性，包括H3K4三甲基化、H3K4乙酰化和H4K12单甲基化。我们鉴定出顺式和反式两种组蛋白调控机制：未修饰的H3K4和H3K14必须位于同一条H3尾部上才能支持RomA活性，而H4K12me1则可跨核小体抑制RomA。值得注意的是，冷冻电镜分析和生化数据表明，RomA并不与核小体酸性斑块结合，而是通过组蛋白尾部进行灵活结合。综上，这些发现确立了宿主对细菌效应蛋白的表观遗传调控是宿主—病原体相互作用中的一个基础性且此前未被认识的层面。

细菌病原体通过分泌效应蛋白来重塑宿主信号通路，从而调节宿主细胞生理。此类效应蛋白中的一部分可直接修饰宿主染色质，以重编程基因表达并促进感染。尽管这些酶通常被认为可自主发挥功能，但宿主表观遗传景观在多大程度上调控其活性仍在很大程度上未知。RomA及其同源蛋白LegAs4是来源于嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）的含SET结构域赖氨酸甲基转移酶，可对组蛋白H3第14位赖氨酸（H3K14）进行甲基化，从而抑制宿主免疫反应并增强细菌在细胞内的复制。在此，我们证明RomA的活性受到宿主预先存在的组蛋白翻译后修饰（PTMs）的限制，这种限制通过多层次的组蛋白PTM串扰实现。RomA选择性结合并甲基化未修饰的组蛋白H3尾部，而与活跃转录相关的组蛋白PTM会抑制其活性，包括H3K4三甲基化、H3K4乙酰化和H4K12单甲基化。我们鉴定出顺式和反式两种组蛋白调控机制：未修饰的H3K4与H3K14必须位于同一条H3尾部上才能支持RomA活性，而H4K12me1则可跨核小体抑制RomA。值得注意的是，冷冻电镜分析和生化数据表明，RomA并不结合核小体酸性斑块，而是通过组蛋白尾部进行灵活关联。综上，这些发现确立了宿主对细菌效应蛋白的表观遗传调控是宿主—病原体相互作用中一个基础性且此前未被认识的层面。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738199v1?rss=1

🏷️ 宿主-病原体互作 组蛋白修饰串扰 表观遗传调控 细菌效应蛋白 H3K14甲基化