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随着致死性最强的疟原虫物种恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对一线抗疟药青蒿素（artemisinin, ART）的耐药性不断扩散，过去几十年在降低全球疟疾负担方面取得的成果正受到威胁。编码Kelch13（K13）的基因突变在ART耐药性中发挥核心作用。然而，即使在携带赋予耐药性的k13突变的克隆种群中，也只有一部分寄生虫能够在药物暴露后存活。在本研究中，我们表明，细胞间细胞内K13水平的随机变异决定了单个寄生虫的存活。利用同基因寄生虫系，我们证实细胞内K13水平降低与耐药性相关，并且还会通过细胞周期时长增加而带来适应性代价。随着耐药性增强，寄生虫表现出随机变异范围向较低K13水平偏移，从而提高了药物处理后存活者的比例。尽管这一范围可以遗传，但具有不同K13水平的单个寄生虫都能够产生覆盖整个谱系范围的子代。因此，尽管每个寄生虫系的耐药性—适应性特征由其K13水平的分布范围所界定，但该范围内单个寄生虫的命运则由随机性决定。这些发现解释了为何在药物暴露后，只有一部分遗传上完全相同的寄生虫会死亡，并揭示了一个由单一蛋白质的随机性决定个体寄生虫药物存活与适应性的系统。
spielmann{at}bnitm.de
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随着针对致死性最强疟原虫物种恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的一线抗疟药青蒿素（artemisinin, ART）耐药性的扩散，过去几十年在降低全球疟疾负担方面取得的成果正受到威胁。编码 Kelch13（K13）的基因发生的突变在 ART 耐药性中具有核心作用。然而，即使在携带赋予耐药性的 k13 突变的克隆种群中，也只有一部分寄生虫能够在药物暴露后存活。在此，我们表明，细胞间 K13 水平的随机性变异决定了单个寄生虫的存活。利用同基因寄生虫系，我们证实细胞内 K13 水平降低与耐药性相关，并且还伴随着因细胞周期延长而产生的适应性代价。随着耐药性增强，寄生虫表现出随机分布范围向较低 K13 水平偏移，从而提高了药物存活者的比例。尽管这一范围可以遗传，但具有不同 K13 水平的单个寄生虫所产生的子代却覆盖了完整的谱系范围。因此，尽管每个寄生虫系的耐药性—适应性特征由其 K13 水平范围所界定，但该范围内单个寄生虫的命运则由随机性所决定。这些发现解释了为何只有一部分遗传上相同的寄生虫会在药物暴露后死亡，并揭示了一个由单一蛋白质的随机性决定单个寄生虫药物存活与适应性的系统。
利益冲突声明
已声明资助信息
欧洲研究委员会（ERC） ，101021493
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 发布。
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发表于 2026 年 7 月 14 日。
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Kelch13 的随机性决定耐药性疟原虫中的药物存活
Isabelle G Henshall
Patricia Lopez-Barona
Sabine Schmidt
Lea Sophie Panitzsch
Vendula Horackov
Tobias Spielmann
bioRxiv
2026.07.13.738300；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738300
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Kelch13 的随机性决定耐药性疟原虫中的药物存活
Isabelle G Henshall
Patricia Lopez-Barona
Sabine Schmidt
Lea Sophie Panitzsch
Vendula Horackov
Tobias Spielmann
bioRxiv
2026.07.13.738300；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738300
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738300v1?rss=1
🏷️ 恶性疟原虫 青蒿素耐药 Kelch13 表型随机性 药物存活