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尽管腺相关病毒（AAV）载体已在临床应用中显示出治疗获益，但其公认的挑战包括转导效率低、细胞靶向性差以及载体相关不良事件。近期研究表明，理性设计的合成反向末端重复序列（SynITR）改变了AAV载体诱导的DNA损伤应答，并抑制了人胚胎干细胞中的细胞凋亡。为探索AAV-SynITR在多样化基因治疗应用中的效用，研究者在多种情境下评估了其载体生产、转导以及细胞反应。 在生产方面，SynITR制备物在不同血清型/转基因背景下均表现出与野生型ITR（wtITR）相当的滴度。尽管在多种细胞系中其转导效率略有下降，但在静脉注射AAV8载体后，在相同载体拷贝数条件下，SynITR以组织特异性方式增强了肝脏（>7倍）、肾脏和胰腺（>2倍）的转导；然而，在肌肉/心脏/脾脏组织中未观察到差异。有趣的是，在wtITR（而非SynITR）转导后，作为衰老/慢性炎症标志物的持续性γH2AX在肝脏和脾脏中大量存在。在人角膜中，SynITR相较于wtITR可将转导提高至16倍。 这些数据表明，SynITR可引发组织特异性的转导增强，并改变细胞应激反应。重要的是，SynITR为阐明wtITR生物学提供了一种替代性研究背景，从而有望推动更具靶向性、增强疗效且潜在更安全的人类基因治疗。
腺相关病毒（AAV）合成倒置末端重复序列增强组织特异性转导并改变载体诱导的应激反应 | bioRxiv
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腺相关病毒（AAV）合成倒置末端重复序列增强组织特异性转导并改变载体诱导的应激反应
查看 ORCID 主页 Tomoko Hasegawa， Naveen Vridhachalam， Ethan Sud Nikolai， Thanu Kalikiri， Mark Ross， Robert Toennisson， Priscila Villanueva， Alicia M Chandler， Liujiang Song， Jacquelyn J Bower， R. Jude Samulski， 查看 ORCID 主页 Matthew L Hirsch
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737493
Tomoko Hasegawa 北卡罗来纳大学教堂山分校 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 7 月 13 日。
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Tomoko Hasegawa， Naveen Vridhachalam， Ethan Sud Nikolai， Thanu Kalikiri， Mark Ross， Robert Toennisson， Priscila Villanueva， Alicia M Chandler， Liujiang Song， Jacquelyn J Bower， R. Jude Samulski， Matthew L Hirsch
bioRxiv 2026.07.10.737493； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737493
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腺相关病毒（AAV）合成倒置末端重复序列增强组织特异性转导并改变载体诱导的应激反应
Tomoko Hasegawa， Naveen Vridhachalam， Ethan Sud Nikolai， Thanu Kalikiri， Mark Ross， Robert Toennisson， Priscila Villanueva， Alicia M Chandler， Liujiang Song， Jacquelyn J Bower， R. Jude Samulski， Matthew L Hirsch
bioRxiv 2026.07.10.737493； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737493
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737493v1?rss=1
🏷️ AAV载体 合成倒置末端重复序列 组织特异性转导 基因治疗 DNA损伤应答 细胞应激反应