铜绿假单胞菌纤维状黏附素CdrA介导生物被膜形成的结构基础

许多细菌，包括重要的人类病原体铜绿假单胞菌，天然以具有抗生素耐受性的多细胞生物被膜形式存在。铜绿假单胞菌生物被膜内的细胞间相互作用由一种大型纤维状黏附素 CdrA 介导，并且这一过程依赖于细胞外多糖。在本研究中，我们报道了 60 kDa 的 CdrA 黏附性 N 端的电子冷冻显微镜结构；结合对经聚焦离子束铣削样品进行电子冷冻断层扫描，我们得以构建该天然黏附素在原位状态下的完整模型。我们的结构揭示，在 CdrA 的远端尖端存在一个小型黏附结构域（称为 ADEPT），该结构域在铜绿假单胞菌泛基因组中几乎完全保守，并且在结构上与此前在多种细菌物种中报道的糖结合结构域相似。以 CdrA 为靶点、能够降低生物被膜形成的抑制性纳米抗体，在细菌细胞上结合于 ADEPT 内部或其邻近的表位。此外，在结构指导下对 ADEPT 内残基进行诱变可消除细菌聚集，而对整个 ADEPT 进行基因组缺失则会显著削弱生物被膜形成。我们的数据为未来针对致病性铜绿假单胞菌生物被膜的靶向抑制提供了合理基础，并阐明了由广泛存在于细菌中的纤维状黏附素介导的生物被膜形成机制。

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铜绿假单胞菌纤维状黏附素 CdrA 介导生物被膜形成的结构基础

Olivia E.R. Smith，Camila M. Clemente，Antonina Andreeva，Zhexin Wang，Aaron Weimann，Adam M. Dinan，Callum Houghton-Flory，Abul K. Tarafder，Jan Boehning，George A. O'Toole Jr.，Rodrigo Andres Floto，Juan-Carlos Mobarec，Alex Bateman，Tanmay Bharat

doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738186

Olivia E.R. Smith 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Camila M. Clemente 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Antonina Andreeva 2 欧洲分子生物学实验室—欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Zhexin Wang 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Aaron Weimann 3 剑桥大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Adam M. Dinan 3 剑桥大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Callum Houghton-Flory 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Abul K. Tarafder 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Jan Boehning 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

George A. O'Toole Jr. 4 达特茅斯盖泽尔医学院； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Rodrigo Andres Floto 3 剑桥大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Juan-Carlos Mobarec 5 阿斯利康； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Alex Bateman 6 欧洲分子生物学实验室欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI） 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Tanmay Bharat 1 MRC 分子生物学实验室； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本网站搜索此作者

Tanmay Bharat 的 ORCID 记录

通讯请联系： tbharat{at}mrc-lmb.cam.ac.uk

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许多细菌，包括重要的人类病原体铜绿假单胞菌，天然存在于具有抗生素耐受性的多细胞生物被膜中。铜绿假单胞菌生物被膜内的细胞—细胞相互作用由一种大型纤维状黏附素 CdrA 以依赖胞外多糖的方式介导。在此，我们报道了 60 kDa 的 CdrA 黏附性 N 端的电子冷冻显微镜结构，并结合对聚焦离子束铣削样品的电子冷冻断层成像，得以建立该天然黏附素完整的原位模型。我们的结构揭示，CdrA 远端顶端存在一个小型黏附结构域（命名为 ADEPT），该结构域在铜绿假单胞菌泛基因组中几乎完全保守，并且在结构上与此前在多种细菌中报道的糖结合结构域相似。能够降低生物被膜形成的、靶向 CdrA 的抑制性纳米抗体，在细菌细胞上与位于 ADEPT 内部或邻近 ADEPT 的表位结合。此外，在 ADEPT 内残基的结构指导下进行诱变会消除细菌聚集，而在基因组水平删除整个 ADEPT 则会显著削弱生物被膜形成。我们的数据为未来针对致病性铜绿假单胞菌生物被膜的靶向抑制提供了合理基础，并阐明了由广泛存在于细菌中的纤维状黏附素介导的生物被膜形成机制。

利益冲突声明

C.M.C. 和 J.C.M. 报告接受了阿斯利康公司（AstraZeneca PLC）的资金支持。J.C.M. 报告其与阿斯利康公司（AstraZeneca PLC）存在雇佣关系。

已声明的资助信息

医学研究委员会 MC_UP_1201/31

惠康基金会 225317/Z/22/Z 226602/Z/22/Z

美国国立卫生研究院 NIH/R37-AI83256

版权

本预印本的。

本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。

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发表于 2026 年 7 月 13 日。

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Olivia E.R. Smith，Camila M. Clemente，Antonina Andreeva，Zhexin Wang，Aaron Weimann，Adam M. Dinan，Callum Houghton-Flory，Abul K. Tarafder，Jan Boehning，George A. O'Toole Jr.，Rodrigo Andres Floto，Juan-Carlos Mobarec，Alex Bateman，Tanmay Bharat

bioRxiv 2026.07.13.738186; doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738186

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Olivia E.R. Smith，Camila M. Clemente，Antonina Andreeva，Zhexin Wang，Aaron Weimann，Adam M. Dinan，Callum Houghton-Flory，Abul K. Tarafder，Jan Boehning，George A. O'Toole Jr.，Rodrigo Andres Floto，Juan-Carlos Mobarec，Alex Bateman，Tanmay Bharat

bioRxiv 2026.07.13.738186; doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.13.738186

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.13.738186v1?rss=1

🏷️ 铜绿假单胞菌 生物被膜 纤维状黏附素CdrA 冷冻电镜 纳米抗体 结构生物学