特异性抑制F1 ATP合酶通过引发短暂线粒体应激实现对急性髓系白血病的选择性靶向

以氧化磷酸化（OXPHOS）为靶点，代表了急性髓系白血病（AML）一种极具吸引力的治疗策略；与正常造血细胞相比，AML 对线粒体呼吸表现出异常显著的依赖性。然而，利用这一脆弱性的临床尝试一直受到对健康组织产生靶向相关毒性的限制。在此，我们全面比较了在 AML 中抑制电子传递链不同节点所导致的细胞后果。我们证明，使用 EB2023（ammocidin A）选择性抑制 ATP 合酶的 F1 亚基，可向 AML 细胞施加能量应激，而不会引发复合体 I 抑制所特有的深度氧化还原应激，从而避免 NAD/NADH 失衡，并允许三羧酸循环（TCA）持续运行。 此外，体内 OXPHOS 抑制的持续时间本质上是短暂的；这一发现是通过药代动力学分析以及对 AMPK 磷酸化的连续药效学监测揭示的，同时伴随着由 OPA1 介导的线粒体结构重塑，这一过程使 AML 细胞为与 BCL2 抑制剂产生协同作用做好准备。EB2023 与维奈克拉联合应用，在细胞系及患者来源异种移植模型中均显示出强效的抗 AML 活性；其给药剂量既可保留正常造血祖细胞，又可避免既往靶向 OXPHOS 策略在健康组织中所伴随的神经病变以及持续性有害全身代谢重编程。这些发现确立了 F1 选择性 ATP 合酶抑制作为 AML 中一种具有临床可操作性的治疗策略，并指出 OXPHOS 抑制的持续时间是决定治疗指数的一个关键且此前未被充分认识的因素。

靶向氧化磷酸化（OXPHOS）在急性髓系白血病（AML）中是一种颇具吸引力的治疗策略，因为与正常造血细胞相比，AML 对线粒体呼吸表现出异常强的依赖性。然而，利用这一脆弱性的临床尝试一直受到对健康组织产生靶向相关毒性的限制。在此，我们全面比较了在 AML 中抑制电子传递链不同节点所导致的细胞后果。我们证明，采用 EB2023（ammocidin A）选择性抑制 ATP 合酶的 F1 亚基，可在不引发复合体 I 抑制所特征性的深度氧化还原应激的情况下，对 AML 细胞施加能量应激，从而避免 NAD/NADH 失衡，并允许三羧酸循环（TCA）持续进行。此外，体内 OXPHOS 抑制的持续时间本质上是短暂的；这一发现是通过药代动力学研究以及对 AMPK 磷酸化的连续药效学监测揭示的，同时伴随着由 OPA1 介导的线粒体结构重塑，从而使 AML 细胞处于更易与 BCL2 抑制剂产生协同作用的预备状态。EB2023 与维奈克拉联合使用，在细胞系和患者来源异种移植模型中均表现出强效的抗 AML 活性，且在相关剂量下可保留正常造血祖细胞，避免既往靶向 OXPHOS 的尝试中在健康组织所伴随的神经病变以及持续性、有害的全身代谢重编程。这些发现确立了 F1 选择性 ATP 合酶抑制作为 AML 中一种具有临床可操作性的治疗策略，并表明 OXPHOS 抑制的持续时间是治疗指数的一个关键且此前未被充分认识的决定因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737821v1?rss=1

🏷️ 急性髓系白血病 ATP合酶F1抑制 氧化磷酸化 线粒体应激 维奈克拉联用