肝纤维化中 AGE-RAGE 反馈的空间主体代理模型揭示阶段依赖性的不可逆转阈值

肝纤维化进展涉及一个已得到充分表征但尚未被计算建模的反馈回路：晚期糖基化终产物（Advanced Glycation End-products, AGEs）通过美拉德化学反应积聚于永久性胶原上，激活肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）和Kupffer细胞上的晚期糖基化终产物受体（Receptor for Advanced Glycation End-products, RAGE），驱动NF-{kappa}B介导的HSC激活和抗凋亡信号传导，并通过肝细胞丢失耗竭可溶性RAGE（sRAGE）——从而形成一个封闭的正反馈回路。据我们所知，我们提出了首个在三维GPU加速肝组织模拟中纳入完整AGE-RAGE-sRAGE轴的空间主体基础模型。 该模型产生了三项关键发现：（i）在无需显式分期门控的情况下，会出现依赖于分期的不可逆性阈值，其中缓解率从F2期的约68%下降至F4期的不足10%；（ii）sRAGE轨迹在F2/F3期发生分化：在F2期戒断期间可恢复（0.68 [->] 0.87），而在F3期则持续耗竭（0.54），预测了一种具有临床可检验性的生物标志物转变；以及（iii）在F3期及以上阶段，RAGE驱动的HSC激活在不依赖外源性损伤的情况下变为自我维持，这解释了为何晚期纤维化即使在去除主要损伤因素后仍难以缓解。此前尚无任何计算模型——无论是常微分方程（ODE）、偏微分方程（PDE）还是主体基础模型——在肝纤维化中形式化完整的RAGE-AGE-sRAGE反馈回路。sRAGE分化这一预测可在临床队列中独立检验。

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肝纤维化中 AGE-RAGE 反馈的空间主体模型揭示了具有阶段依赖性的不可逆阈值

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doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.08.737277

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发布于 2026 年 7 月 13 日。 下载 PDF 电子邮件

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🏷️ 肝纤维化 AGE-RAGE轴 主体代理模型 空间模拟 不可逆性阈值 sRAGE生物标志物