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背景：PRKN基因（编码Parkin蛋白）的双等位基因功能缺失突变可导致早发性帕金森病（EOPD）。Parkin是PINK1-Parkin通路的关键组成部分，该通路通过线粒体自噬标记受损线粒体并促进其降解。在缺乏功能性Parkin的情况下，受损线粒体会累积，从而引发氧化应激和神经变性。 目的：探讨通过AAV基因治疗进行Parkin基因替代，作为治疗Parkin依赖性EOPD的潜在方法。 方法：我们首先验证了磷酸化泛素Ser65（pUbSer65）可作为Parkin介导的线粒体自噬起始的指示指标。随后，我们在Parkin敲除神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y细胞）中评估了AAV介导的PRKN替代（以下称AAV-Parkin），并在小鼠和大鼠模型中评估其递送可行性。 结果：我们的研究显示，与野生型细胞相比，Parkin-KO SH-SY5Y细胞在线粒体应激后pUbSer65信号降低，提示线粒体自噬起始存在缺陷。AAV介导的人PRKN基因替代成功恢复了敲除细胞中的pUbSer65水平。在AAV-Parkin过表达后，我们也在患者来源的成纤维细胞中观察到了这种恢复。我们开发了一种可转化的啮齿类动物基因治疗策略。我们证明了将AAV-Parkin直接递送至野生型大鼠黑质（SN）的可行性。采用带有Ef1a启动子的AAV1衣壳时，我们实现了剂量依赖性的Parkin表达，并确定了耐受性良好的剂量。我们还在一种专有的Spark100衣壳中评估了多种启动子，发现Ef1a和Synapsin1（Syn1）在不引起不良反应的情况下，对小鼠黑质中多巴胺能神经元的转导效果最佳。这些发现确立了耐受性良好的载体剂量以及最佳的衣壳-启动子组合。 结论：我们的结果支持AAV-Parkin基因治疗作为Parkin缺陷型EOPD疾病修饰性治疗策略的潜力。
恢复 Parkin 功能：一种用于早发性帕金森病的 AAV 基因治疗策略 | bioRxiv
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恢复 Parkin 功能：一种用于早发性帕金森病的 AAV 基因治疗策略
查看 ORCID 资料 Sambuddha Basu， Tyler G Demarest， Nicholas J Gattone， Alexandra J Gilsrud， Brittany Wicks， Apeksha Khatiwada， Mohammad Nayal， Renee Gentzel， Daniel Cohen， Eric W Kostuk， 查看 ORCID 资料 Derek P Narendra， Pedro G Alegre， Maria-Grazia Biferi， Elizabeth A Ramsburg
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737487
Sambuddha Basu 1 Spark Therapeutics / 罗氏创新中心费城； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可，不得重复使用。
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发布于 2026 年 7 月 13 日。
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Sambuddha Basu， Tyler G Demarest， Nicholas J Gattone， Alexandra J Gilsrud， Brittany Wicks， Apeksha Khatiwada， Mohammad Nayal， Renee Gentzel， Daniel Cohen， Eric W Kostuk， Derek P Narendra， Pedro G Alegre， Maria-Grazia Biferi， Elizabeth A Ramsburg
bioRxiv 2026.07.09.737487； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737487
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Sambuddha Basu， Tyler G Demarest， Nicholas J Gattone， Alexandra J Gilsrud， Brittany Wicks， Apeksha Khatiwada， Mohammad Nayal， Renee Gentzel， Daniel Cohen， Eric W Kostuk， Derek P Narendra， Pedro G Alegre， Maria-Grazia Biferi， Elizabeth A Ramsburg
bioRxiv 2026.07.09.737487； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737487
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737487v1?rss=1
🏷️ 帕金森病 AAV基因治疗 PRKN基因 Parkin 线粒体自噬 黑质多巴胺能神经元