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背景：GBA1编码变异可导致单基因高雪氏病，但其为何会对多基因帕金森病（PD）产生如此强的风险作用，这一持续存在的谜题至今仍未解决。在本研究中，我们试图阐明这一长期存在的悖论。 方法：利用帕金森病进展标志物倡议（Parkinson’s Progression Markers Initiative）资源，我们整合了来自散发性PD病例和对照的全基因组测序数据，以及在北欧和阿什肯纳兹犹太人群中与之匹配的转录组、表观基因组和脑脊液蛋白质组数据。祖源特异性的遗传图谱使我们能够将疾病定位与eQTL、pQTL及染色质结构进行精确整合，从而将遗传关联与分子机制联系起来；同时，进化遗传学分析解析了该区域的单倍型结构。 结果：我们鉴定出一个与PD相关的调控信号，其位于距GBA1 150千碱基处，并在所有分子数据集及两种祖源人群中均得到稳健重复。整合定位分析确定rs77268551-G为候选调控变异，我们进一步表明该变异位于一个延伸单倍型上，该单倍型同时携带导致高雪氏病的N370S等位基因。进化分析显示，导致高雪氏病的N370S等位基因受到近期正向选择作用的明确特征，从而形成了这一延伸的共享单倍型，并可能因此掩盖了潜在的远端PD相关调控信号。rs77268551-G位于一个神经元增强子内，该增强子具有与超级增强子活性一致的特征，可协调增强子—增强子—启动子之间的层级相互作用，作用于11个顺式靶基因，包括ADAR、IL6R和GBA1，驱动一个协调一致的转录程序。蛋白质组学分析鉴定出基因型特异性的脑脊液蛋白特征，包括PARK7、BIN1和SAA1，这与神经炎症程序一致。 结论：这些发现支持一种“双重打击”模型：其中，远端调控元件是驱动PD相关分子程序的主要因素，而位于同一单倍型上共同遗传的GBA1蛋白编码变异则对该调控变异所建立的风险进行修饰和放大，从而形成临床上独特的GBA1相关PD表型。调控激活与GBA1相关功能效应共同汇聚于神经炎症和溶酶体通路，而由此产生的分子特征提示了与基因型相关、具有潜在临床意义的生物标志物。
一个位于共享单倍型上的、此前被忽视的远端调控信号驱动了GBA1相关帕金森病基础神经炎症级联反应 | bioRxiv
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一个位于共享单倍型上的、此前被忽视的远端调控信号驱动了GBA1相关帕金森病基础神经炎症级联反应
Rahel Feleke， Winston Lau， Philip Zahariev， Bethany Quinton， Alexander Hull， Kerri kinghorn， John Hardy， Dallas M Swallow， Toby Andrew， Nikolas Maniatis
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737850
Rahel Feleke 1 伦敦帝国理工学院，伦敦大学学院； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载。
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发布于 2026 年 7 月 13 日。
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Rahel Feleke ， Winston Lau ， Philip Zahariev ， Bethany Quinton ， Alexander Hull ， Kerri kinghorn ， John Hardy ， Dallas M Swallow ， Toby Andrew ， Nikolas Maniatis
bioRxiv 2026.07.10.737850； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737850
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共享单倍型上一个被忽视的远端调控信号驱动了 GBA1 相关帕金森病基础神经炎症级联反应
Rahel Feleke ， Winston Lau ， Philip Zahariev ， Bethany Quinton ， Alexander Hull ， Kerri kinghorn ， John Hardy ， Dallas M Swallow ， Toby Andrew ， Nikolas Maniatis
bioRxiv 2026.07.10.737850； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737850
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737850v1?rss=1
🏷️ GBA1相关帕金森病 远端调控变异 共享单倍型 神经炎症 eQTL整合分析 溶酶体通路