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脂质纳米颗粒（LNP）已成为全身给药核酸药物和疫苗的临床标准，但用于局部递送LNP疗法的LNP研发管线仍远未成熟。肺部局部递送尤其是DNA-LNP治疗的一个极具吸引力的应用领域，因为局部基因治疗可支持多种肺部疾病中上皮的持续修复与功能恢复。然而，局部递送的DNA-LNP面临多重屏障，包括通常支持常规LNP活性的血清组分可利用性有限，以及细胞核带来的额外递送障碍。我们采用核-壳组装策略，将因具备DNA转运能力而被筛选出的短组蛋白来源肽整合到一种受临床启发的LNP配方中，构建了用于肺部DNA递送的杂化肽-脂质纳米颗粒（hpLNP）。与此同时，我们还评估了对LNP进行血清预包被作为一种策略，以增强hpLNP在低血清气道环境中的活性。 肽:DNA胺/磷酸盐（N/P）比0.9被确定为可行的最高比例，在该比例下既可实现肽掺入hpLNP，又能将DNA包封效率维持在90%以上，保持hpLNP的胶体稳定性，并维持LNP的整体pKa不变。在N/P=0.9时，hpLNP在肺泡肺细胞中表现出显著增强的DNA递送能力，与不含肽的LNP相比，转基因表达最高可提高17倍。转基因表达水平随血清浓度而变化，并在6%血清存在时达到峰值。此外，在小鼠中经气管内给药后，要实现hpLNP在体内的活性，血清预包被是必需的，并可产生强烈的局部GFP表达。在无外泌体血清中的机制研究表明，hpLNP中的肽掺入通过增强纳米颗粒与血清外泌体组分的相互作用，提高了转基因递送效率，从而显著增强了hpLNP的摄取。综上，这些发现确定了纳米颗粒-血清相互作用是LNP介导肺部DNA递送的关键决定因素，并证实肽掺入和血清预包被是在无血清环境中实现强效局部基因转移的有前景策略。
脂质纳米颗粒（LNP）已成为全身给药核酸药物和疫苗的临床标准，但用于局部递送LNP治疗的LNP研发管线仍远未成熟。肺部局部递送尤其构成DNA-LNP治疗一个极具吸引力的应用领域，因为局部基因治疗可在多种肺部疾病中支持持续性的上皮修复和功能恢复。然而，局部递送的DNA-LNP面临多重障碍，包括通常支持常规LNP活性的血清成分供应有限，以及细胞核所带来的额外递送屏障。我们采用核-壳组装策略，将基于其DNA转运能力筛选的短组蛋白来源肽整合至受临床启发的LNP制剂中，构建了用于肺部DNA递送的杂化肽-脂质纳米颗粒（hpLNP）。与此同时，我们评估了对LNP进行血清预包被作为一种策略，以增强hpLNP在低血清气道环境中的活性。研究确定肽:DNA胺/磷酸盐（N/P）比为0.9是最高可行比值，在该比值下既可实现肽向hpLNP中的掺入，又可将DNA包封效率保持在90%以上，维持hpLNP的胶体稳定性，并保持LNP的整体pKa不变。在N/P=0.9时，hpLNP在肺泡肺细胞中显示出显著增强的DNA递送能力，与不含肽的LNP相比，转基因表达最高提高达17倍。转基因表达水平随血清浓度而变化，并在6%血清存在时达到峰值。此外，在小鼠经气管内给药后，血清预包被是实现hpLNP体内活性所必需的，并产生了强效的局部GFP表达。在去除外泌体的血清中开展的机制研究表明，hpLNP中肽的掺入通过增强纳米颗粒与血清外泌体组分的相互作用，提高了转基因递送效率，从而显著增强了hpLNP的摄取。综上，这些发现表明纳米颗粒-血清相互作用是决定LNP介导肺部DNA递送的关键因素，并确立了肽掺入和血清预包被作为在无血清环境中实现强效局部基因转移的有前景策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737795v1?rss=1
🏷️ 脂质纳米颗粒 肺部基因递送 肽修饰 血清冠层 DNA递送 肺上皮