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细菌防御系统为生物技术创新提供了丰富的资源库。Retron 是由三部分组成的流产性感染系统，通过逆转录 DNA（msDNA）检测噬菌体入侵，但其如何在结构上将威胁检测与效应器激活相偶联，仍然知之甚少。在此，我们解析了来自人类病原体变异肺炎克雷伯菌（Klebsiella variicola）的 IX 型 retron——retron-Kva2——的冷冻电镜结构及其激活机制。我们揭示，retron-Kva2 组装成一种不对称的高阶核糖核蛋白复合物，并将具有毒性的二聚体 HEPN RNase 封存于其核心。我们鉴定出一种天然噬菌体触发因子，即噬菌体 T5 蛋白 D5，其通过结构模拟激活该 retron。与 retron-Kva2 的翼状螺旋蛋白相对应，D5 的螺旋-转角-螺旋折叠与 msDNA 传感器结合，驱动构象重塑，从而释放由 HEPN 介导的 tRNA 切割和生长停滞。由于 retron-Kva2 是通过 msDNA 结合监测一种结构折叠，而非一级序列，因此这种识别机制提供了一条可被广泛利用的可编程激活途径。基于这一结构逻辑，我们通过计算设计从头构建了可在体内激活 retron-Kva2 介导的细菌生长停滞的合成触发因子。我们的研究结果揭示了 IX 型 retron 免疫的结构基础，并确立了一种以结构为指导的范式，用于将细菌防御系统重新改造为高精度优化的抗菌治疗手段。
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细菌防御系统为生物技术创新提供了丰富的资源库。Retron 是由三部分组成的流产感染系统，利用逆转录产生的 DNA（msDNA）检测噬菌体入侵，但其如何在结构上将威胁检测与效应器激活耦联起来，仍知之甚少。在此，我们解析了来自人类病原体变异克雷伯菌（Klebsiella variicola）的 IX 型 retron——retron-Kva2 的冷冻电镜结构及其激活机制。我们揭示，retron-Kva2 组装成一种不对称的高阶核糖核蛋白复合物，并将具有毒性的二聚体 HEPN RNase 封存于其核心。我们鉴定出一种天然噬菌体触发因子，即噬菌体 T5 蛋白 D5，其通过结构模拟激活该 retron。与 retron-Kva2 的翼状螺旋蛋白相对应，D5 的螺旋-转角-螺旋折叠与 msDNA 传感器结合，驱动构象重塑，从而释放由 HEPN 介导的 tRNA 切割和生长停滞。由于 retron-Kva2 是通过 msDNA 结合监测一种结构折叠，而非一级序列，因此这种识别机制提供了一条可被广泛利用的可编程激活途径。基于这种以结构为基础的逻辑，我们通过计算设计了全新的合成触发因子，能够在体内激活 retron-Kva2 介导的细菌生长停滞。我们的研究结果揭示了 IX 型 retron 免疫的结构基础，并建立了一种结构引导的范式，用于将细菌防御系统重新利用为精确设计的抗菌治疗手段。
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G.N.H. 就持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 13 日。
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IX 型 retron 的高阶组装使其可用于设计型抗菌剂
Grace Nicole Hibshman， Linhan Wang， Nicole MacRae， Karen Zhang， Alfredo Florez， Seth Shipman， Eva Nogales
bioRxiv 2026.07.11.737809； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.11.737809
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IX 型 retron 的高阶组装使其可用于设计型抗菌剂
Grace Nicole Hibshman， Linhan Wang， Nicole MacRae， Karen Zhang， Alfredo Florez， Seth Shipman， Eva Nogales
bioRxiv 2026.07.11.737809； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.11.737809
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.11.737809v1?rss=1
🏷️ 细菌防御系统 逆转录子 冷冻电镜 噬菌体识别 抗菌剂设计 结构生物学