YTHDC1富谷氨酸结构域对接ADAR1的Zα结构域，将前体mRNA的N6-甲基腺苷修饰与双链RNA编辑联系起来

双链RNA编辑酶ADAR1的p150亚型通过保守的翼状螺旋-转角-螺旋Z结构域结合Z-DNA和Z-RNA。在此，我们描述了一种逆向计算设计策略，用于绘制Z结构域的蛋白质互作因子图谱。我们使用RFdiffusion和ProteinMPNN生成了约10,000个针对Z识别表面优化的合成结合蛋白，随后将其序列作为结构模板，对人类蛋白质组进行BLASTp搜索。通过ColabFold pDockQ对来自298种蛋白质的约1,200个候选区域进行多阶段筛选，鉴定出79个候选体用于高分辨率AlphaFold3建模，结果显示m6A读取蛋白YTHDC1是排名最高的互作因子。 AlphaFold3预测，YTHDC1中一段富含谷氨酸的poly-E无序区域（残基199–254）通过电荷互补机制对接进入Z结构域的碱性识别口袋，从而模拟Z-RNA的磷酸骨架。微秒级分子动力学模拟证实了二元ADAR1p150-YTHDC1复合物的稳定性，其中Z-poly-E界面的RMSD在整个过程中始终保持低于3埃。三元复合物模拟表明，dsRNA作为协同锚定支架，稳定了两种蛋白质同时结合的状态，并使其维持在一种催化失活构象中。YTHDC1定位于与转录相关的YT小体，在该处新生RNA发生m6A修饰，且负超螺旋促进Z-DNA形成，这提示YTHDC1可招募ADAR1p150，以促进其在剪接前对含内含子的底物进行编辑。

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YTHDC1富谷氨酸结构域对接于ADAR1 Zα结构域，将前体mRNA的N6-甲基腺苷修饰与双链RNA编辑联系起来

Dmitry Gromak， Alexey Konstantinovich Shaytan， Alan Herbert， Maria Poptsova

bioRxiv 2026.07.08.737312； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.08.737312

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YTHDC1富谷氨酸结构域对接于ADAR1 Zα结构域，将前体mRNA的N6-甲基腺苷修饰与双链RNA编辑联系起来

Dmitry Gromak， Alexey Konstantinovich Shaytan， Alan Herbert， Maria Poptsova

bioRxiv 2026.07.08.737312； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.08.737312

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.737312v1?rss=1

🏷️ m6A修饰 RNA编辑 ADAR1 YTHDC1 蛋白质相互作用 前体mRNA