额颞叶脑叶变性与阿尔茨海默病共享的脂质组和蛋白质组特征

额颞叶脑叶变性（FTLD）和阿尔茨海默病（AD）在临床特征和遗传病因学方面存在差异，但二者均表现出进行性认知衰退。越来越多的证据表明，脂质失调与神经退行性变有关，但其在FTLD各亚型中的程度及其与AD相比的异同尚不清楚。在本研究中，我们对遗传性和散发性FTLD-TDP、FTLD-tau（Pick病，PiD）、AD患者及对照个体配对的死后额叶皮层（疾病易损区）和枕叶皮层（相对保留区）进行了整合脂质组学和蛋白质组学分析。FTLD和AD表现出趋同的脂质改变，包括心磷脂和磷脂酰乙醇胺水平降低，以及神经节苷脂、二酰基甘油、胆固醇酯、酰基肉碱和辅酶Q升高，且这些变化在FTLD额叶皮层中通常更为显著。FTLD还表现出额外的改变，包括双（单酰基甘油）磷酸、神经酰胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和硫脂水平下降。这些脂质变化伴随着蛋白质组学改变，涉及溶酶体蛋白、磷脂酶、磷脂重塑酶以及脂肪酸氧化通路。尽管FTLD各亚型之间的脂质组学和蛋白质组学特征总体上较为一致，但GRN相关FTLD-TDP和PiD表现出最广泛的改变。甘油三酯仅在PiD中选择性降低，并与DGAT1表达下降相关，而除C9orf72相关FTLD-TDP外，所有亚型中胆固醇酯均升高。这些发现揭示了FTLD和AD中脂质稳态及溶酶体脂质代谢的共同紊乱，凸显了神经退行性变基础上的趋同代谢通路。

额颞叶脑叶变性（FTLD）和阿尔茨海默病（AD）在临床特征和遗传病因学上存在差异，但二者均表现出进行性认知下降。越来越多的证据表明，脂质失调与神经退行性变有关，但其在FTLD各亚型中的程度及其与AD的比较尚不明确。在本研究中，我们对遗传性和散发性FTLD-TDP、FTLD-tau（Pick病，PiD）、AD患者以及对照个体的死后额叶皮层（疾病易感区）和枕叶皮层（相对保留区）配对样本进行了整合脂质组学和蛋白质组学分析。FTLD和AD表现出趋同的脂质改变，包括心磷脂和磷脂酰乙醇胺水平降低，同时神经节苷脂、二酰基甘油、胆固醇酯、酰基肉碱和辅酶Q升高，且这些变化在FTLD额叶皮层中通常更为显著。FTLD还表现出额外改变，包括双（单酰基甘油）磷酸、神经酰胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和硫脂水平降低。这些脂质变化伴随着蛋白质组学改变，涉及溶酶体蛋白、磷脂酶、磷脂重塑酶以及脂肪酸氧化通路。尽管FTLD各亚型在脂质组学和蛋白质组学特征上总体广泛共享，GRN相关FTLD-TDP和PiD显示出最广泛的改变。甘油三酯仅在PiD中选择性降低，并与DGAT1表达下降相关，而除C9orf72相关FTLD-TDP外，所有亚型中胆固醇酯均升高。这些发现揭示了FTLD和AD中脂质稳态及溶酶体脂质代谢的共同紊乱，突出表明了神经退行性变背后趋同的代谢通路。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.11.737778v1?rss=1

🏷️ 额颞叶脑叶变性 阿尔茨海默病 脂质组学 蛋白质组学 溶酶体代谢 神经退行性变