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尽管治疗手段已取得重大进展，仍有相当一部分自身免疫性疾病患者对治疗无反应。尽管靶向B细胞的CAR-T疗法已显示出显著疗效，但致病性T细胞对类风湿性关节炎（RA）的核心贡献提示，补充性的T细胞靶向策略可能实现更深层次的疾病控制。基于人类RA及实验模型的单细胞多组学分析，PDCD1被鉴定为滑膜疾病相关T细胞的选择性标志物。我们开发了PD-1导向的CAR-T细胞，其在体外和体内均可强效清除这些细胞，从而在RA模型中显著减轻滑膜炎。为限制脱靶活性，我们构建了由NR4A2驱动的CAR响应型生物传感器，将CAR活性限制于炎症性滑膜。为将抗PD-1 CAR介导的细胞毒作用与微环境调控相结合，我们进一步对这些CAR-T细胞进行了工程化改造，使其分泌可溶性肿瘤坏死因子受体II（sTNFRII），以对抗基础炎症和CAR诱导的IFN反应，并促进组织修复型髓系状态的形成。因此，靶向PD-1的CAR-T疗法为涉及疾病相关T细胞的自身免疫性疾病提供了一种有前景的、高特异性且安全的治疗策略。
滑膜局限性装甲化PD-1靶向CAR-T细胞重编程免疫并消解实验性关节炎 | bioRxiv
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滑膜局限性装甲化PD-1靶向CAR-T细胞重编程免疫并消解实验性关节炎
Chamutal Gur，Lior Ravkaie，Reut Sharet-Eshed，Rotem Shalita，Roberto Avellino，Einat Rauchbach，Ken Xie，Eyal David，Gal Yagel，Mor Zada，Maya Ben Yehuda，Kfir Mazuz，Michelle Nathalie Von Locquenghien，Hagit Peleg，Yaakov Naparstek，Karine Atlan，Shlomit Kfir-Erenfeld，Yuri Kuznetsov，Reut Tzemach，Merav Lidar，Alexandra Balbir-Gurman，Truong San Phan，Kiara Freitag，Ido Amit
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737520
Chamutal Gur 1 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；以色列耶路撒冷希伯来大学医学院哈达萨医疗中心风湿病科；
Lior Ravkaie 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Reut Sharet-Eshed 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Rotem Shalita 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Roberto Avellino 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Einat Rauchbach 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Ken Xie 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Eyal David 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Gal Yagel 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Mor Zada 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Maya Ben Yehuda 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Kfir Mazuz 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Michelle Nathalie Von Locquenghien 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Hagit Peleg 3 以色列耶路撒冷希伯来大学医学院哈达萨医疗中心风湿病科；
Yaakov Naparstek 3 以色列耶路撒冷希伯来大学医学院哈达萨医疗中心风湿病科；
Karine Atlan 4 病理学系，以色列耶路撒冷希伯来大学医学院哈达萨医疗中心，耶路撒冷，以色列；
Shlomit Kfir-Erenfeld 5 骨髓移植科，以色列耶路撒冷希伯来大学医学院哈达萨医疗中心；
Yuri Kuznetsov 6 兽医资源部，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Reut Tzemach 7 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；以色列特拉维夫苏拉斯基医疗中心风湿病科；
Merav Lidar 8 风湿病单元，以色列舍巴医疗中心，特尔哈绍默；以色列特拉维夫大学格雷医学与健康科学学院；
Alexandra Balbir-Gurman 9 风湿病研究所，以色列海法兰巴姆医疗保健园区，拉帕波特医学院，以色列理工学院；
Truong San Phan 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Kiara Freitag 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
Ido Amit 2 系统免疫学系，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所；
通讯联系： ido.amit{at}weizmann.ac.il
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摘要
尽管治疗手段已取得重大进展，仍有相当一部分自身免疫病患者对治疗无反应。虽然靶向B细胞的CAR-T疗法已显示出显著疗效，但致病性T细胞在类风湿关节炎（RA）中的核心作用提示，补充性的T细胞定向策略可能实现更深层次的疾病控制。通过对人类RA及实验模型进行单细胞多组学分析，我们鉴定出PDCD1是滑膜疾病相关T细胞的选择性标志物。我们开发了PD-1定向CAR-T细胞，可在体外和体内有效清除这些细胞，从而在RA模型中显著减轻滑膜炎。为限制脱靶活性，我们构建了由NR4A2驱动、对CAR响应的生物传感器，将CAR活性限制于炎性滑膜。为将抗PD-1 CAR介导的细胞毒性与微环境调控相结合，我们进一步设计这些CAR-T细胞分泌可溶性肿瘤坏死因子受体II（sTNFRII），以对抗基础炎症和CAR诱导的IFN反应，并促进组织修复性髓系状态。由此，PD-1靶向CAR-T治疗代表了一种有前景的、特异且安全的策略，可用于涉及疾病相关T细胞的自身免疫性疾病。
利益冲突声明
作者已就持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本作品依据CC-BY 4.0国际许可协议开放获取。
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发布于 2026年7月12日。
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Chamutal Gur，Lior Ravkaie，Reut Sharet-Eshed，Rotem Shalita，Roberto Avellino，Einat Rauchbach，Ken Xie，Eyal David，Gal Yagel，Mor Zada，Maya Ben Yehuda，Kfir Mazuz，Michelle Nathalie Von Locquenghien，Hagit Peleg，Yaakov Naparstek，Karine Atlan，Shlomit Kfir-Erenfeld，Yuri Kuznetsov，Reut Tzemach，Merav Lidar，Alexandra Balbir-Gurman，Truong San Phan，Kiara Freitag，Ido Amit
bioRxiv 2026.07.09.737520； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737520
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Chamutal Gur，Lior Ravkaie，Reut Sharet-Eshed，Rotem Shalita，Roberto Avellino，Einat Rauchbach，Ken Xie，Eyal David，Gal Yagel，Mor Zada，Maya Ben Yehuda，Kfir Mazuz，Michelle Nathalie Von Locquenghien，Hagit Peleg，Yaakov Naparstek，Karine Atlan，Shlomit Kfir-Erenfeld，Yuri Kuznetsov，Reut Tzemach，Merav Lidar，Alexandra Balbir-Gurman，Truong San Phan，Kiara Freitag，Ido Amit
bioRxiv 2026.07.09.737520； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737520
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737520v1?rss=1
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