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生物学性别可深刻影响对传染病的易感性，然而，结核病（TB）中性别依赖性的保护性免疫背后的机制仍知之甚少。本文表明，在慢性结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染过程中，性别分化的免疫反应受T细胞内在程序设定和肺部免疫空间组织的共同调控。利用四核心基因型（Four Core Genotype，FCG）小鼠模型、过继细胞转移、通路特异性阻断以及B细胞清除，我们证实，来源于性腺雌性（XXF）而非XX雄性（XXM）的CD4 T细胞可赋予易感的XY雄性受体小鼠更强的保护作用，且这一作用独立于性染色体组成。雌性来源的CD4 T细胞在降低Mtb负荷的同时，促进肺部Bcl6 CD4 T细胞应答，并限制中性粒细胞性炎症。 在机制上，阻断CXCR3或CD40L均可消除与雌性相关的保护作用，其中CD40L信号还额外参与维持有序的肺部B细胞结构。尽管清除常规B-2 B细胞并不损害细菌控制，但其会破坏三级淋巴组织结构，并揭示肺部B细胞显著的性别特异性功能。B细胞滤泡（BCFs）的缺失主要在雌性中重塑适应性T细胞应答，而在雄性中则驱动炎性髓系细胞活化、加剧中性粒细胞募集，并诱导广泛的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成。 综上，这些发现揭示了TB过程中两层相互补充的性别依赖性免疫调控机制：其一是具有保护作用的雌性CD4 T细胞的内在程序设定，其二是依赖B细胞的空间组织结构——该结构在雌性中协调适应性免疫，而在雄性中抑制病理性炎症。这些结果确立了免疫组织结构作为决定慢性TB中宿主防御性别二态性的关键因素。
生物性别可深刻影响对感染性疾病的易感性，但性别依赖性的结核病（TB）保护性免疫背后的机制仍知之甚少。本文表明，慢性结核分枝杆菌（Mtb）感染期间的性别差异性免疫受 T 细胞内在程序和肺部免疫空间组织共同调控。利用四核心基因型（FCG）小鼠模型、过继细胞转移、通路特异性阻断以及 B 细胞耗竭，我们证明，来自性腺雌性（XXF）而非 XX 雄性（XXM）的 CD4⁺ T 细胞，可独立于性染色体组成，向易感的 XY 雄性受体赋予更强的保护作用。来源于雌性的 CD4⁺ T 细胞在降低 Mtb 负荷的同时，促进肺部 Bcl6⁺ CD4⁺ T 细胞应答，并限制中性粒细胞性炎症。从机制上看，阻断 CXCR3 或 CD40L 可消除与雌性相关的保护作用，其中 CD40L 信号还对维持有序的肺部 B 细胞结构必不可少。尽管常规 B-2 B 细胞的耗竭并未损害细菌控制，但它破坏了三级淋巴组织结构，并揭示了肺部 B 细胞显著的性别特异性功能。B 细胞滤泡（BCFs）的丧失在雌性中主要重塑适应性 T 细胞应答，而在雄性中则驱动炎性髓系细胞活化、过度的中性粒细胞募集以及广泛的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成。综上，这些发现揭示了结核病期间两层相互补充的性别依赖性免疫调控：一是保护性雌性 CD4⁺ T 细胞的内在程序化，二是依赖 B 细胞的空间组织，它在雌性中协调适应性免疫，而在雄性中限制病理性炎症。这些发现确立了免疫组织结构作为慢性 TB 期间性别二态性宿主防御的关键决定因素。
作者声明不存在竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.737119v1?rss=1
🏷️ 结核病免疫 性别二态性 CD4 T细胞 B细胞滤泡 肺部三级淋巴结构 中性粒细胞炎症