在进化分布下，蛋白质适应度景观更为简单

理解突变如何组合以塑造蛋白质适应度，仍然是生物学中的核心挑战之一，而这一挑战在一定程度上源于高阶上位性的普遍存在。然而，现有对上位性的分析实际上是在序列空间上的均匀概率测度下隐式定义上位性相互作用，尽管进化将天然蛋白质约束在一个高度结构化且非均匀的序列分布之中。在此，我们表明，蛋白质上位性所呈现出的复杂性从根本上取决于序列的潜在进化分布。 我们建立了一种具有进化感知能力的谱分析框架，该框架纳入了序列各个位点上氨基酸的进化分布，从而在进化测度下诱导出正交分解，同时保留了可扩展分析所需的高效谱算法。通过对多种蛋白质适应度景观的分析，这一框架稳定地产生了更紧凑的谱表示，以更少的上位性相互作用解释了更多的表型变异，同时显著减少了表观高阶上位性。该框架还能够基于有限的实验测量更准确地重建适应度景观，并将剩余的高阶相互作用集中到局部化且在结构上可解释的基序中。 这些结果表明，相当一部分表观高阶上位性源于在序列空间上的均匀测度下定义上位性相互作用；通过使谱分析与进化约束相一致，这部分复杂性可以得到消解。

理解突变如何组合并塑造蛋白质适应度，仍然是生物学中的一个核心挑战，这在一定程度上是由于高阶上位性的普遍存在所致。然而，现有对上位性的分析在定义上位性相互作用时，隐含地采用了序列空间上的均匀概率测度，尽管进化将天然蛋白质限制在一个高度结构化、非均匀的序列分布之中。在此，我们表明，蛋白质上位性的表观复杂性从根本上取决于其底层的进化序列分布。我们建立了一种考虑进化因素的谱分析框架，将每个序列位点上氨基酸的进化分布纳入其中，在进化测度下诱导出正交分解，同时保留了高效的谱算法以支持可扩展分析。在多种不同的蛋白质适应度景观中，该框架都稳定地产生了更紧凑的谱表示，能够以更少的上位性相互作用解释更多的表型变异，同时显著减少表观高阶上位性。它还能够从有限的实验测量中更准确地恢复适应度景观，并将剩余的高阶相互作用集中到局部化、在结构上可解释的基序之中。这些结果表明，相当一部分表观高阶上位性源于在序列空间上采用均匀测度来定义上位性相互作用；而通过使谱分析与进化约束相一致，这一问题可以得到解决。

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🏷️ 蛋白质适应度景观 上位性 进化分布 谱分析 序列表型映射