基于人工智能驱动的PTIm-mAb在11种FDA批准的双特异性抗体中的基准评测：一项跨工具验证研究

背景。治疗性抗体发现后期的高淘汰率主要由可开发性缺陷所主导：聚集、多特异性、电荷驱动的非特异性结合以及链错配伪影。双特异性抗体会放大这些风险，因为每增加一个结合臂，就会引入一个新的生物物理包络，而这些包络必须被同时满足。现有的计算机模拟生态系统分别针对这一问题的单个维度进行处理（人源化、结构预测、单指标可开发性评分），但能够端到端整合这些功能的平台很少。PTIm-mAb（SANSHI Bio Solutions Pvt Ltd）是一个多目标、AI/ML驱动的抗体设计平台，可在单一工作流程中联合优化序列缺陷、表面聚集、电荷平衡、人源性以及预测结合亲和力，并推荐双特异性抗体架构。 方法。我们将PTIm-mAb应用于11种已发表序列的FDA批准双特异性抗体，使用平台默认参数的Pareto接受优化循环，运行至收敛或达到内部迭代上限，在平台运行与外部分析器之间不进行任何人工筛选。野生型序列和平台优化序列均使用3种公开可用的可开发性工具进行独立分析：Aggrescan、CamSol和Therapeutic Antibody Profiler（TAP）。采用配对样本检验（Wilcoxon符号秩检验、精确二项符号检验、McNemar精确检验）评估变化的方向和显著性。 结果。在TAP分析的17个可评估配对臂中，PTIm-mAb消除了4个野生型CDR邻近正电荷斑块（PPC）警示：Blinatumomab-Arm1（1.9952降至0.6885）、Mosunetuzumab-Arm1（1.3391降至0.0568）、Linvoseltamab-Arm2（0.8060降至0.0），以及作为代表性结果的Elranatamab-Arm1案例（1.7981降至0.5799）；这一改善未以牺牲任何其他处于范围内的指标为代价，并且在同一抗体臂上得到了Aggrescan和CamSol结果的佐证。整个队列中的CDR总长度显著缩短（Wilcoxon双侧p = 0.0075，单侧p = 0.0037，效应量r = 0.65）：这是在优化器最直接控制的指标上取得的显著改善。Aggrescan综合聚集倾向的方向性变化也在符号检验中达到显著性（36条链中24条改善，2条不变，10条恶化；p = 0.021）。在原本已较为理想的Zenocutuzumab分析结果中，优化器识别出残余改进空间（PPC 0.1191降至0.0；SFvCSP 12.5降至6.0），表明该平台的价值可延伸至那些已通过所有警示阈值的候选分子。3个结果——Teclistamab Arm-1、Emicizumab和Talquetamab Arm-2——未能清除所有警示，本文将其作为对优化输出再次迭代调用平台流程的候选对象加以呈现（计划中的后续工作；第5节）。其余TAP指标（PSH、PPC幅值、PNC、|SFvCSP|）虽呈改善趋势，但在本队列中未达到统计显著性，这一模式与多目标优化器应用于已处于临床阶段包络内分子的预期统计特征一致。该平台报告称，在由9个项目组成的队列中，每个项目平均可实现12.8个月和723,889美元的计算前置投入（范围分别为9.0至16.0个月；510,000至960,000美元）；其基础成本假设列于补充表S3。 结论。PTIm-mAb能够在其最直接控制的指标上产生可由外部验证、且与文献一致的改善，在具有警示的候选分子中，有相当比例的CDR邻近电荷斑块警示得以清除，并可将大量设计迭代工作前置。队列层面的模式与一种经过校准的多目标优化器在一个刻意设置的高难度基准上、于可检测改进空间边缘运行的情形一致。我们将该平台定位为双特异性抗体发现中的早期分流与先导优化层。对于首次运行结果未能清除所有警示的分子，在优化输出基础上对该流程进行迭代再调用，是一个自然的后续方向。

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基于人工智能驱动的 PTIm-mAb 在 11 种 FDA 批准双特异性抗体中的基准测试：一项跨工具验证研究

Murali K Addepalli， Mahesh Prattipati

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.736933

Murali K Addepalli SANSHI Bio Solutions Pvt Ltd 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得转载使用。

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发表于 2026 年 7 月 10 日。

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Murali K Addepalli， Mahesh Prattipati

bioRxiv 2026.07.07.736933； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.736933

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Murali K Addepalli， Mahesh Prattipati

bioRxiv 2026.07.07.736933； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.736933

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.736933v1?rss=1

🏷️ 双特异性抗体 抗体可开发性 人工智能药物设计 跨工具验证 聚集倾向评估