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摘要 背景：钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）是器官移植免疫抑制中不可或缺的药物，但环孢素A（CsA）会产生肾毒性。Voclosporin（VCS）作为CsA的类似物，被认为具有较低的肾毒性，但其机制仍不明确。 方法：将原代人近端肾小管上皮细胞（PTECs）暴露于CsA或VCS，并分别在二维单层培养和灌流三维肾脏微生理系统（MPS）中进行研究。在二维培养中，采用MTS法评估细胞活力，采用TMRM流式细胞术检测线粒体膜电位（ΔΨm）；在MPS流出液中，采用ELISA和MSD多重检测评估可溶性损伤和炎症生物标志物。对三维培养的PTECs进行RNA测序，以鉴定差异表达基因及相关通路。 结果：在二维PTECs中，两种药物均未降低细胞活力。在三维MPS流出液中，KIM-1无法区分CsA与VCS，而MSD生物标志物面板显示CsA引起的整体偏离更大。共聚焦断层成像显示，CsA与线粒体碎片化相关，而VCS则保留了网状线粒体结构。TMRM流式细胞术显示，TMRM阳性细胞比例存在治疗依赖性差异，其中VCS组的TMRM阳性比例最高，且高于CsA组，提示相较于CsA，VCS更能维持ΔΨm。RNA测序鉴定出1188个CsA特异性差异表达基因、185个VCS特异性差异表达基因，以及304个共有差异表达基因。通路分析表明，CsA富集于未折叠蛋白反应（UPR）和内质网（ER）应激、与p21相关的G2/M检查点阻滞，以及与铁死亡预激相一致的转录特征；而VCS主要诱导ER伴侣蛋白和ER相关降解基因程序，未激活经典UPR传感器，并且仅表现出有限的细胞周期抑制。 结论：具有生理学相关性的三维肾脏MPS揭示了CsA引起的亚致死性肾小管应激，而这类应激在二维培养中被掩盖，包括线粒体去极化、蛋白稳态应激和铁死亡预激。在相同暴露条件下，VCS能够维持线粒体功能和蛋白稳态，同时仅诱导范围更窄、具有适应性的ER质量控制反应。这些数据支持VCS作为一种肾单位保护型免疫抑制剂，并支持三维MPS作为基于机制评估药物肾脏安全性及筛选早期亚致死性肾小管损伤生物标志物的平台。
Voclosporin在灌流人近端小管微生理系统中较环孢素A更能维持线粒体功能 | bioRxiv
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Voclosporin在灌流人近端小管微生理系统中较环孢素A更能维持线粒体功能
Kayenat S Aryeh， Yik Pui Tsang， Eric W Hsu， Catherine K Yeung， James MacDonald， Theo K Bammler， Jonathan Himmelfarb， Linda M Rehaume， Edward J Kelly
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.737071
Kayenat S Aryeh 1 美国华盛顿州西雅图，华盛顿大学药剂学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于 2026年7月11日。
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Kayenat S Aryeh， Yik Pui Tsang， Eric W Hsu， Catherine K Yeung， James MacDonald， Theo K Bammler， Jonathan Himmelfarb， Linda M Rehaume， Edward J Kelly
bioRxiv 2026.07.07.737071； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.737071
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Voclosporin在灌流人近端小管微生理系统中较环孢素A更能维持线粒体功能
Kayenat S Aryeh， Yik Pui Tsang， Eric W Hsu， Catherine K Yeung， James MacDonald， Theo K Bammler， Jonathan Himmelfarb， Linda M Rehaume， Edward J Kelly
bioRxiv 2026.07.07.737071； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.737071
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.737071v1?rss=1
🏷️ 肾毒性 近端肾小管 线粒体功能 肾脏微生理系统 免疫抑制剂 RNA测序