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骨肉瘤的进展涉及复杂的时空动态，然而，肿瘤细胞命运决定背后的谱系关系仍知之甚少。在此，我们整合单细胞转录组学、空间转录组学以及基于线粒体变异的谱系追踪技术，绘制了一例晚期、非转移性骨肉瘤的演化图谱。对恶性细胞进行单细胞拟时序重建表明，一系列逐步推进的转录程序驱动了COL3A1祖细胞向ALPL成骨细胞样谱系和THY1间质谱系的分叉。 关键的是，我们证明了转移性THY1间质细胞命运并非仅由细胞自主性转录程序所支配；这一促肿瘤状态需要通过与PLVAP功能异常内皮细胞的直接共定位获得严格的空间许可，从而形成一个富集PTN/NOTCH信号的促转移生态位（THY1-Endo）。为区分克隆祖先关系与微环境可塑性，我们利用具有空间分辨率的体细胞线粒体变异作为内源性谱系示踪标记。空间自相关滤波证实了显著的克隆空间一致性（Z = 10.07，p = 4 × 10^-24）。结合隐藏马尔可夫树（WF-HMT）的Wright-Fisher漂变模型进行系统发育重建显示，COL3A1向THY1肿瘤细胞的定向转变率（724.08）相比其逆向转变率（4.09）极为显著，表现出约177倍的不对称性，而COL3A1向ALPL的转变率则较低（0.47）。值得注意的是，不考虑漂变的粗粒度变异等位基因频率（VAF）聚类未能解析ALPL与THY1的分叉，这凸显了对随机性线粒体漂变进行显式建模对于揭示定向命运锁定至关重要。 我们提出一个“时间—空间—谱系”接力模型，其中连续的微环境信号通过不可逆的克隆承诺来编排肿瘤细胞命运以及转移前生态位的组装。这一多维框架连接了单细胞状态、空间组织、时间动态和克隆祖先关系，凸显了体细胞线粒体变异在解析克隆历史和拦截癌症演化方面的强大能力。
空间线粒体谱系追踪揭示骨肉瘤中的前转移生态位及微环境编程的命运转换 | bioRxiv
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空间线粒体谱系追踪揭示骨肉瘤中的前转移生态位及微环境编程的命运转换
Yan Xue，Zezhuo Su，Junhao Su，Alex SY Chu，Lisheng Wan，Moxian Chen，Jason Pui Yin Cheung，Kelvin Sin Chi Cheung，Joshua W. K. Ho
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737611
Yan Xue 1 香港大学；
Zezhuo Su 1 香港大学；
Junhao Su 2 HKU；
Alex SY Chu 1 香港大学；
Lisheng Wan 3 深圳市儿童医院
Moxian Chen 3 深圳市儿童医院
Jason Pui Yin Cheung 1 香港大学；
Kelvin Sin Chi Cheung 1 香港大学；
Joshua W. K. Ho 1 香港大学；
通讯作者： jwkho{at}hku.hk
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骨肉瘤的进展涉及复杂的时空动态，然而支撑肿瘤细胞命运决定的谱系关系仍知之甚少。在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议开放获取。
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发表于 2026年7月11日。
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Yan Xue，Zezhuo Su，Junhao Su，Alex SY Chu，Lisheng Wan，Moxian Chen，Jason Pui Yin Cheung，Kelvin Sin Chi Cheung，Joshua W. K. Ho
bioRxiv 2026.07.09.737611； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737611
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空间线粒体谱系追踪揭示骨肉瘤中的前转移生态位及微环境编程的命运转换
Yan Xue，Zezhuo Su，Junhao Su，Alex SY Chu，Lisheng Wan，Moxian Chen，Jason Pui Yin Cheung，Kelvin Sin Chi Cheung，Joshua W. K. Ho
bioRxiv 2026.07.09.737611； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.09.737611
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737611v1?rss=1
🏷️ 骨肉瘤 空间转录组学 线粒体谱系追踪 转移前生态位 肿瘤微环境 单细胞转录组