SPARC：一种用于跨有序单细胞条件进行定向轨迹重建的基于图的优化框架

单细胞转录组学使得在有序生物学背景下对细胞状态进行系统性描绘成为可能，这些背景包括发育阶段、治疗阶段、疾病进展过程以及解剖学分区。一个核心挑战在于重建能够符合生物学或实验设计所施加方向性的轨迹。现有轨迹推断方法通常依据潜在空间几何结构重建细胞状态进程，但在图构建过程中并未强制纳入外部生物学排序，因此会产生生物学上不可接受的状态转变。作为一种新兴范式，最优传输（optimal transport, OT）方法通过在概率性状态间对应关系中引入实验排序，部分缓解了这一局限；然而，其成对建模形式无法判定某一给定状态在多步进程中究竟是中间状态还是终末状态。在多时间点情境下，OT通常仅估计相邻时间点之间的耦合关系，随后将这些局部求解得到的耦合串联起来，以近似长程轨迹，而非在所有条件上同时进行全局优化。 在此，我们提出SPARC，这是一种基于图的优化框架，可在共享的高维潜在空间中量化相似性，并在生物学约束下重建具有方向性的轨迹。对该图进行全局最短路径优化可得到进程路径；基于这些路径，SPARC能够推导基于路径的伪时间、识别瓶颈簇，并检测基因的时间行为。我们在三种互补场景中对SPARC进行了评估，这些场景代表了不同的轨迹推断挑战。将其应用于配对的原发性骨肉瘤及肺转移骨肉瘤样本后，我们首次提出了跨器官类骨微环境假说：在肺部转移病灶内，破骨细胞生成信号建立了一种类骨重塑生态位，从而促进破骨细胞的分化与活性。上述发现还可在人类骨肉瘤Visium HD空间转录组数据中被独立复现。

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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.736532v1?rss=1

🏷️ 单细胞转录组 轨迹推断 图优化 最优传输 伪时间分析 空间转录组