ERK过度刺激导致遗传性出血性毛细血管扩张症病理背景下的细胞过度增殖

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种罕见的血管疾病，由BMP9/ALK1信号枢纽成员中的致病性变异所致。在本研究中，我们表明，无论这些改变是由BMP9/ALK1信号减弱（如ENG或ALK1基因中的致病性变异）引起，还是由该通路过度激活（如SMAD6致病性变异）引起，二者均与患者活检样本中内皮细胞（EC）增殖增加以及ERK MAPK活化水平升高相关。 我们在体外实验中，在缺失SMAD6的EC或使用siRNA敲低SMAD1后重现了这一表型。SMAD6的缺失导致Notch通路失调，表现为磷酸酶下调，并继而引发ERK过度刺激。在正常EC中，BMP9和Notch信号通过上调PP1磷酸酶的一个调节亚基PPP1R3C来抑制ERK活性。值得注意的是，当细胞转染靶向PPP1R3C的siRNA后，BMP9介导的ERK抑制作用即被消除。 在HHT2小鼠模型（ALK1-2loxP；Cdh5-CreERT2）中也观察到了ERK高激活。成年小鼠中ALK1两个等位基因的缺失会导致血管功能衰竭以及肺和肠道出血；而使用MEK/ERK抑制剂selumetinib治疗可显著减轻这些损伤。总体而言，我们的研究揭示了ERK活化在HHT发病机制中的关键作用，并提示ERK抑制可能成为这类患者一种具有前景的治疗策略。

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种罕见的血管性疾病，由 BMP9/ALK1 信号枢纽成员中的致病变异所致。在本研究中，我们表明，无论这些改变是由 BMP9/ALK1 信号减弱（如 ENG 或 ALK1 基因中的致病变异）所致，还是由该通路过度激活（如 SMAD6 致病变异）所致，均与患者活检样本中内皮细胞（EC）增殖增加以及 ERK MAPK 激活水平升高相关。我们在体外于缺失 SMAD6 的 EC 中，或通过 siRNA 敲低 SMAD1 后，重现了这一表型。SMAD6 的缺失会导致 Notch 通路失调，表现为磷酸酶下调，并由此引起 ERK 的过度刺激。在正常 EC 中，BMP9 和 Notch 信号通过上调 PP1 磷酸酶的一个调节亚基 PPP1R3C 来抑制 ERK 活性。值得注意的是，当细胞转染靶向 PPP1R3C 的 siRNA 时，BMP9 介导的 ERK 抑制作用被消除。在 HHT2 小鼠模型（ALK1-2loxP;Cdh5-CreERT2）中也观察到 ERK 的高激活。在成年小鼠中，ALK1 两个等位基因的缺失会导致血管功能衰竭以及肺和肠道中的出血；使用 MEK/ERK 抑制剂 selumetinib 治疗可显著减轻这些损伤。总体而言，我们的研究揭示了 ERK 激活在 HHT 发病机制中的关键作用，提示抑制 ERK 可能成为这类患者一种有前景的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.737030v1?rss=1

🏷️ 遗传性出血性毛细血管扩张症 ERK信号通路 内皮细胞增殖 BMP9/ALK1通路 MEK抑制剂