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HLA-DR限制性的针对淀粉样蛋白β（Aβ）的T细胞反应性已与阿尔茨海默病（AD）相关，但Aβ来源肽段经HLA呈递的结构性证据仍然缺乏。我们报道了Aβ1-15片段与HLA-DR1结合的晶体结构，据我们所知，这是首个阿尔茨海默病相关Aβ肽与HLA分子结合的实验结构。该复合物的分子构筑界定了一种由Aβ1-15肽中央核心参与并伴随N端和C端肽侧翼进一步参与的肽:MHC相互作用模式。该结构显示，DRB1 Arg70这一多态性位点通过极性接触直接结合P4和P5，从而为HLA-DRB等位基因偏倚如何支撑Aβ1-15的容纳提供了解释依据。我们还描述了Aβ1-15:HLA-DRB1复合物的表面拓扑结构，从而为潜在T细胞识别的候选结合表面提供信息。总体而言，这些发现为在AD背景下进一步研究Aβ特异性CD4+ T细胞自身反应性提供了结构框架。
jacinto.lopez.sagaseta{at}navarra.es
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摘要 HLA-DR 限制性的针对淀粉样蛋白 β（Aβ）的 T 细胞反应性已与阿尔茨海默病（AD）相关，但关于 HLA 呈递 Aβ 来源肽段的结构证据仍然缺乏。我们报道了与 HLA-DR1 结合的 Aβ1-15 片段的晶体结构，据我们所知，这是首个阿尔茨海默病相关 Aβ 肽与 HLA 分子结合的实验结构。该复合物的分子构筑界定了一种由 Aβ1-15 肽中央核心结合所主导、并进一步涉及肽段 N 端和 C 端侧翼的肽:MHC 相互作用。该结构揭示，多态性位点 DRB1 Arg70 通过极性接触直接结合 P4 和 P5，从而为支撑 Aβ1-15 容纳的 HLA-DRB 等位基因偏倚提供了解释。我们还描述了 Aβ1-15:HLA-DRB1 的表面拓扑结构，为潜在的 T 细胞识别提供了候选结合表面。总体而言，这些发现为在 AD 背景下进一步研究 Aβ 特异性 CD4+ T 细胞自身反应性提供了结构框架。
利益冲突声明 已声明资助信息 纳瓦拉政府 PC24-MEMORIAL-017-003-015 0011-1408-2025-000017
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发布于 2026 年 7 月 11 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Elena Erausquin ， Maria Gilda Dichiara-Rodriguez ， Leire Oyon-Olea ， Jacinto Lopez-Sagaseta
bioRxiv 2026.07.07.736863； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.736863
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HLA 对淀粉样蛋白 β 的结构性呈递 Elena Erausquin ， Maria Gilda Dichiara-Rodriguez ， Leire Oyon-Olea ， Jacinto Lopez-Sagaseta
bioRxiv 2026.07.07.736863； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.07.736863
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.736863v1?rss=1
🏷️ HLA-DR1 淀粉样β 抗原呈递 晶体结构 阿尔茨海默病 T细胞反应