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透明细胞肾细胞癌（ccRCC）由3p染色体臂缺失所启动，然而染色体缺失会给正常细胞带来显著的适应性负担。肾上皮细胞在肿瘤发生早期如何耐受这种有害的非整倍性，目前仍不清楚。对949例ccRCC基因组的分析揭示了两大类3p染色体臂改变：简单缺失，以及围绕末端断裂点发生的复杂重排——我们将这一模式称为断裂点局限性染色体碎裂（breakpoint-confined chromothripsis）。我们通过在3p染色体臂上引入单一DNA双链断裂，在未转化的人肾近端小管上皮细胞中对这两类改变进行了建模。尽管起初存在适应性劣势，3p染色体臂缺失会驱动适应性基因组进化，重现ccRCC中反复出现的相关非整倍性，包括5q获得和14q缺失。这些改变缓解了3p缺失所带来的适应性限制，并促进代谢重编程、克隆扩增和恶性转化，最终形成具有ccRCC特征的肿瘤。因此，单一染色体断裂通过制造一个筛选反复出现非整倍性的适应性瓶颈，启动了ccRCC的进化轨迹。
peter.ly{at}utsouthwestern.edu
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透明细胞肾细胞癌（ccRCC）由 3p 染色体丢失所启动，然而染色体丢失会给正常细胞带来深重的适应性负担。肾上皮细胞在肿瘤发生早期如何耐受这种有害的非整倍性仍不清楚。对 949 例 ccRCC 基因组的分析揭示了两大类 3p 染色体改变：简单缺失，以及围绕末端断点的复杂重排——我们将这一模式称为断点局限性染色体碎裂（breakpoint-confined chromothripsis）。我们通过在 3p 染色体上引入单个 DNA 双链断裂，在非转化的人肾近端小管上皮细胞中对这两类改变进行了建模。尽管最初存在适应性劣势，3p 染色体丢失会驱动适应性基因组进化，重现 ccRCC 相关的复发性非整倍性，包括 5q 增益和 14q 缺失。这些改变缓解了 3p 丢失带来的适应性限制，并促进代谢重编程、克隆扩增和恶性转化，最终形成具有 ccRCC 特征的肿瘤。因此，单一染色体断裂通过造成一个选择复发性非整倍性的适应性瓶颈，启动了 ccRCC 的进化轨迹。
利益冲突声明
J.B. 从 Merck、Regeneron、DAVA Oncology、Telix Pharmaceuticals 和 MDOutlook 获得咨询费用，并且是通过得克萨斯大学系统授权、与 HIF2 和 mTOR 抑制剂相关专利的发明人。其余作者声明不存在竞争性利益。
已声明的资助信息
美国国防部 W81XWH2210764
美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 R35GM146610 R01CA289435 P50CA196516 R01CA294636 R01CA258629 P30CA142543
得克萨斯州癌症预防与研究所 RR180050 RP240494
Welch 基金会 I-2071-20240404
得克萨斯大学西南医学中心
欧洲分子生物学实验室
版权
持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 10 日。
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单一 3p 染色体断裂启动透明细胞肾细胞癌进化
Rashmi Dahiya ， Ianthe A.E.M. van Belzen ， Chengheng Liao ， Angad Kumar ， Yu-Fen Lin ， Ahyeon Ko ， Amanda K. Mennie ， Emilija Aleksandrovic ， Jin Zhou ， Qing Hu ， Justin L. Engel ， Jeffrey Miyata ， Jose Espejo Valle-Inclán ， Alistair G. Rust ， Ravikanth Maddipati ， James Brugarolas ， Srinivas Malladi ， Siyuan Zhang ， Payal Kapur ， Qing Zhang ， Isidro Cortés-Ciriano ， Peter Ly
bioRxiv 2026.07.10.737056； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737056
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单一 3p 染色体断裂启动透明细胞肾细胞癌进化
Rashmi Dahiya ， Ianthe A.E.M. van Belzen ， Chengheng Liao ， Angad Kumar ， Yu-Fen Lin ， Ahyeon Ko ， Amanda K. Mennie ， Emilija Aleksandrovic ， Jin Zhou ， Qing Hu ， Justin L. Engel ， Jeffrey Miyata ， Jose Espejo Valle-Inclán ， Alistair G. Rust ， Ravikanth Maddipati ， James Brugarolas ， Srinivas Malladi ， Siyuan Zhang ， Payal Kapur ， Qing Zhang ， Isidro Cortés-Ciriano ， Peter Ly
bioRxiv 2026.07.10.737056； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737056
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737056v1?rss=1
🏷️ 透明细胞肾细胞癌 3p染色体缺失 染色体碎裂 非整倍性 基因组进化 恶性转化