人工智能驱动的跨丝状病毒埃博拉—马尔堡抑制剂及其协同组合的发现与BSL-4验证

由埃博拉病毒（EBOV）和马尔堡病毒（MARV）引发的丝状病毒暴发，是严重的全球公共卫生威胁，其特征为高致死率的出血热。尽管针对扎伊尔埃博拉病毒的物种特异性疫苗和治疗性单克隆抗体已获批准，但广谱活性治疗手段仍然缺乏，这使得人群仍易受到MARV及其他致病性埃博拉病毒物种的威胁，例如本迪布焦埃博拉病毒（BDBV）和苏丹埃博拉病毒（SUDV）。本文报道了一种由计算方法引导、并经感染性病毒验证的筛选平台，用于快速发现广谱丝状病毒抗病毒药物。通过利用定量构效关系（QSAR）模型，我们在计算机模拟中筛选了142,382种化合物，并优先选取了125种高潜力候选化合物。随后进行的剂量-反应和细胞活力分析鉴定出23种化合物，它们表现出强效、低微摩尔级的泛丝状病毒活性以及良好的细胞毒性特征。分子对接结果表明，这些化合物靶向保守的结构与功能域——主要是VP35和L蛋白——从而可能破坏病毒复制和免疫拮抗所必需的关键过程。此外，系统性的组合筛选揭示了三对高度协同的化合物组合，其中尤以NCGC00113249-01和NCGC00118008-01最为显著，展现出稳健的跨物种疗效。通过靶向整个丝状病毒家族中的保守脆弱位点，这一整合了计算机模拟与体外实验的研究流程，为快速提名并优化针对地方性及新发病毒威胁（包括BDBV）的协同治疗方案提供了一个可扩展的框架。

由埃博拉病毒（EBOV）和马尔堡病毒（MARV）引发的丝状病毒暴发构成了严重的全球公共卫生威胁，其特征是高致死率的出血热。尽管针对扎伊尔埃博拉病毒的物种特异性疫苗和治疗性单克隆抗体已获批准，但广谱活性治疗手段仍然缺乏，这使得人群仍易受MARV及其他致病性埃博拉病毒物种的威胁，例如本迪布焦埃博拉病毒（BDBV）和苏丹埃博拉病毒（SUDV）。在此，我们报道了一个由计算方法引导并经感染性病毒验证的筛选平台，用于快速发现广谱丝状病毒抗病毒药物。通过利用定量构效关系（QSAR）模型，我们在计算机模拟中对142,382种化合物进行了筛选，并优先确定了125种高潜力候选化合物。随后进行的剂量-反应和细胞活力分析鉴定出23种化合物，这些化合物表现出强效的、低微摩尔浓度范围的泛丝状病毒活性以及良好的细胞毒性谱。分子对接结果表明，这些化合物靶向保守的结构和功能域——主要是VP35和L蛋白——从而可能干扰病毒复制和免疫拮抗所必需的关键过程。此外，系统性的组合筛选揭示了三组高度协同的化合物配对，其中尤以NCGC00113249-01和NCGC00118008-01最为显著，表现出稳健的跨物种疗效。通过靶向丝状病毒科内的保守脆弱位点，这一整合了计算机模拟与体外实验的流程为快速提名和优化协同治疗方案提供了可扩展的框架，以应对包括BDBV在内的地方性和新发病毒威胁。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737586v1?rss=1

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