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持续性的阿片类药物流行病凸显了建立可扩展且具有转化价值的临床前模型的必要性，以用于研究自愿性阿片摄入与依赖。因此，我们旨在建立并验证一种基于小鼠口服阿片摄入的、自愿性双瓶选择暗相饮水（drinking-in-the-dark, DID）模型，并确定实验参数与戒断期间及戒断后行为之间的关系。雄性和雌性C57BL/6J小鼠在5周内共进行24次饮水实验，每日于暗相期间获得两个饮水瓶。对照组小鼠获得两个装有清水的饮水瓶。实验组小鼠获得一个清水瓶和一个含有羟考酮（0.1–1 mg/mL）或芬太尼（0.010–0.100 mg/mL）的饮水瓶，并设置不同的实验时长和药物浓度。在最后一天，采用纳洛酮诱发戒断评估躯体依赖，并于随后一周内进行一系列行为学测试以评估负性情绪。小鼠在未进行味觉修饰的情况下自愿摄入羟考酮和芬太尼，并在大多数浓度条件下保持了对药物的偏好。羟考酮摄入仅产生轻微的戒断症状。相比之下，芬太尼摄入导致了纳洛酮诱发的戒断反应，且该反应受实验时长和药物浓度调节。在相同浓度下，4小时实验产生的戒断反应强于2小时实验。逐步增加高浓度芬太尼暴露显示出逐渐显现的性别差异，其中雌性在较高浓度下表现出更高的摄入量和更强的戒断反应。戒断后的情感行为学检测显示，各队列中持续性改变均较少。上述发现确立了一个可扩展的自愿性芬太尼模型的关键参数，该模型可在雄性和雌性小鼠中产生具有剂量依赖性和实验时长依赖性的躯体依赖。该范式为未来研究阿片使用与依赖提供了一个具有成本效益且操作简便的平台。
自愿性口服芬太尼摄入在小鼠中产生具有剂量和性别依赖性的生理依赖，而无明显情感障碍 | bioRxiv
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自愿性口服芬太尼摄入在小鼠中产生具有剂量和性别依赖性的生理依赖，而无明显情感障碍
Marie-Charlotte Allichon，Samuel F. Boehm，Nilah D. Jordan，Lars H. Nelson，Max E. Joffe
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736848
Marie-Charlotte Allichon 匹兹堡大学 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Samuel F. Boehm 匹兹堡大学 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
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Max E. Joffe 匹兹堡大学 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
通讯作者： joffeme{at}upmc.edu
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摘要
当前持续的阿片类药物流行凸显了对可扩展且具有转化意义的临床前模型的需求，以研究自愿性阿片摄入及依赖。因此，我们旨在建立并验证一种小鼠口服阿片摄入的自愿性“双瓶选择”暗期饮水（drinking-in-the-dark, DID）模型，并确定实验参数与戒断期间及戒断后行为之间的关系。雄性和雌性 C57BL/6J 小鼠在黑暗期每日可接触两瓶液体，持续 5 周，共进行 24 次饮水实验。对照组小鼠获得两瓶清水。实验组小鼠获得一瓶清水和一瓶含有羟考酮（0.1–1 mg/mL）或芬太尼（0.010–0.100 mg/mL）的溶液，实验中改变了会话持续时间和药物浓度。在最后一天，采用纳洛酮诱发戒断评估生理依赖，并于随后一周进行一系列行为学测试以评估负性情感。小鼠在未进行口味掩蔽处理的情况下自愿摄入羟考酮和芬太尼，并在大多数浓度下保持对药物的偏好。羟考酮摄入仅产生轻微戒断症状。相比之下，芬太尼摄入导致纳洛酮诱发的戒断反应，且该反应受会话持续时间和药物浓度调节。在相同浓度下，4 小时会话较 2 小时会话产生更强的戒断反应。逐步增加高浓度芬太尼暴露显示出新出现的性别差异，雌鼠在较高浓度下表现出更高的摄入量和更强的戒断反应。戒断后的情感行为测定显示，各组均几乎未见持续性改变。上述结果确立了一种可扩展的自愿性芬太尼模型的关键参数，该模型可在雄性和雌性小鼠中诱导具有剂量和会话依赖性的生理依赖。该范式为未来研究阿片使用及依赖提供了一个低成本且操作简便的平台。
利益冲突声明
已声明资助信息
美国国家药物滥用研究所， https://ror.org/00fq5cm18 DP1DA060482，R01DA058704，R01DA066210，R21DA062048
版权
本预印本的。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026 年 7 月 10 日。
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Marie-Charlotte Allichon，Samuel F. Boehm，Nilah D. Jordan，Lars H. Nelson，Max E. Joffe
bioRxiv 2026.07.06.736848； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736848
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自愿性口服芬太尼摄入在小鼠中产生具有剂量和性别依赖性的生理依赖，而无明显情感障碍
Marie-Charlotte Allichon，Samuel F. Boehm，Nilah D. Jordan，Lars H. Nelson，Max E. Joffe
bioRxiv 2026.07.06.736848； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736848
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736848v1?rss=1
🏷️ 芬太尼 阿片依赖 小鼠模型 口服自给药 性别差异 纳洛酮戒断