碱基对分辨率突变风险Transformer模型识别非编码热点癌症驱动突变

体细胞突变的反复出现能够揭示癌症驱动因素，但在全基因组范围内，许多非编码热点实际上是由局部突变过程产生的乘客事件。我们开发了 MutFormer，这是一种基于 transformer/卷积神经网络的模型，仅根据 DNA 序列以单碱基分辨率预测体细胞突变风险，并针对 COSMIC 突变特征分别进行建模。MutFormer 在来自癌症基因组的超过 9000 万个高置信度、已分配突变特征的 SNV 上进行训练，能够学习超越三核苷酸背景的扩展序列决定因素，其范围通常可达约 20 个核苷酸，并能够重现 APOBEC、UV、POLE 和 SBS17 的序列偏好，以及多种其他易发生突变的风险基序。我们将 MutFormer 的预测结果与突变负荷、特征暴露和表观遗传协变量相结合，对超过 18,000 个肿瘤全基因组中单个热点的中性复发进行建模。编码区分析依据已知驱动基因和 AlphaMissense 评分对该框架进行了校准，支持对假发现率作出保守估计。在非编码区中，大多数复发热点可由乘客可突变性解释，而部分筛选出的离群热点则在癌症基因附近富集，并得到 SpliceAI、PromoterAI、AlphaGenome 及表达数据的支持。优先候选包括 BCL6、PTEN、TCF7L2、PBRM1、PTPRT 和 VHL 中剪接区或深部内含子热点，以及 SHKBP1、PRSS3 和 BCL2 中的启动子热点。

复发性体细胞突变能够揭示癌症驱动因素，但在全基因组中，许多非编码热点实际上是由局部突变过程产生的乘客事件。我们开发了 MutFormer，这是一种结合 transformer 与卷积神经网络的模型，仅基于 DNA 序列、并针对不同 COSMIC 特征分别预测碱基对分辨率的体细胞突变风险。MutFormer 以来源于癌症基因组、超过 9000 万个高置信度且已分配突变特征的 SNV 为训练数据，学习到超越三核苷酸背景的扩展序列决定因素，其范围通常可跨越约 20 个核苷酸，并重现了 APOBEC、UV、POLE 和 SBS17 的序列偏好，以及多种其他易致突变的风险基序。我们将 MutFormer 预测结果与突变负荷、特征暴露和表观遗传协变量相结合，以对超过 18,000 例肿瘤全基因组中单个热点的中性复发进行建模。编码区分析基于已知驱动基因和 AlphaMissense 评分对该框架进行了校准，支持保守的假发现估计。在非编码区域，大多数复发性热点可由乘客突变性解释，而部分筛选出的离群热点则在癌症基因附近富集，并得到 SpliceAI、PromoterAI、AlphaGenome 及表达数据的支持。优先候选包括 BCL6、PTEN、TCF7L2、PBRM1、PTPRT 和 VHL 中剪接区或深部内含子热点，以及 SHKBP1、PRSS3 和 BCL2 中的启动子热点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.736824v1?rss=1

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