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多发性硬化（MS）是一种由T细胞介导的慢性自身免疫性疾病，其特征为血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症以及中枢神经系统（CNS）脱髓鞘。越来越多的证据表明，肠道微生物群与疾病发病机制相关，但调控致病性微小RNA（miRNA）程序的微生物因素在很大程度上仍不清楚。在本研究中，我们利用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS的小鼠模型）探讨了肠道微生物群是否通过调节宿主miRNA表达而加重EAE的发病。抗生素诱导的肠道微生物群耗竭显著减轻了EAE评分，并降低了循环中的炎性miRNA，其中miR-21成为主要的致病候选分子。对miR-21进行功能性抑制可显著改善疾病严重程度，并减少CNS中T细胞浸润。从机制上讲，miR-21增强了CD4 T细胞产生IL-17和GM-CSF，并通过内皮激活和血脑屏障功能障碍促进免疫细胞进入CNS。我们发现，在EAE前驱期，黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）出现一过性扩增，且该变化与循环miR-21水平呈正相关。将A. muciniphila定植于经抗生素处理的小鼠体内会加重EAE并提高血清miR-21水平，而对无菌小鼠进行单菌定植则不足以诱导全身性miR-21，表明这一过程需要炎症性宿主环境。进一步分析显示，来源于A. muciniphila的非典型脂多糖（LPS）可通过协调的TLR2/TLR4信号传导诱导上皮细胞产生miR-21。随后，循环miR-21通过TIMP3-ADAM17通路促进内皮功能障碍，从而促进致病性T细胞迁移进入CNS。重要的是，MS患者体内循环miR-21水平同样升高。总体而言，这些发现揭示了一条此前未被认识的A. muciniphila-LPS-miR-21轴，将肠道菌群失调与神经炎症联系起来，并提示宿主来源的miRNA可作为系统性介质，使微生物信号得以影响CNS自身免疫。
阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）来源的脂多糖（LPS）将肠道菌群失调与实验性自身免疫性脑脊髓炎中的致病性 miR-21 信号传导联系起来。| bioRxiv
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阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）来源的脂多糖（LPS）将肠道菌群失调与实验性自身免疫性脑脊髓炎中的致病性 miR-21 信号传导联系起来。
Manu S Mallahalli，Hirohiko Hohjoh，Daiki Takewaki，Kimitoshi Kimura，Shinji Oki，Hiroshi Mori，Koji Hosomi，Jun Kunisawa，Atsushi Toyoda，Wakiro Sato，Takashi Yamamura
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736880
Manu S Mallahalli 1 国立精神·神经医疗研究中心神经科学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 7 月 10 日。
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Manu S Mallahalli，Hirohiko Hohjoh，Daiki Takewaki，Kimitoshi Kimura，Shinji Oki，Hiroshi Mori，Koji Hosomi，Jun Kunisawa，Atsushi Toyoda，Wakiro Sato，Takashi Yamamura
bioRxiv 2026.07.06.736880； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736880
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阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）来源的脂多糖（LPS）将肠道菌群失调与实验性自身免疫性脑脊髓炎中的致病性 miR-21 信号传导联系起来。
Manu S Mallahalli，Hirohiko Hohjoh，Daiki Takewaki，Kimitoshi Kimura，Shinji Oki，Hiroshi Mori，Koji Hosomi，Jun Kunisawa，Atsushi Toyoda，Wakiro Sato，Takashi Yamamura
bioRxiv 2026.07.06.736880； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736880
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736880v1?rss=1
🏷️ 肠道菌群失调 阿克曼菌 miR-21 实验性自身免疫性脑脊髓炎 脂多糖信号 血脑屏障功能障碍