变构门控机制调控气味受体中的气味分子选择性与拮抗作用

气味受体（odorant receptors, ORs）属于A类G蛋白偶联受体，能够检测多种小分子，然而，将气味分子结合与受体介导的选择性联系起来的具体步骤仍未得到完整界定。在本研究中，我们结合了1.26毫秒的全原子气味分子结合分子动力学模拟、马尔可夫状态模型以及基于细胞的cAMP测量，考察了两种能够识别化学性质不同气味分子的人类OR受体。 在I类受体OR51E2中，丙酸通过两条胞外通路结合，这两条通路的选择性由胞外环2和胞外环3中的残基所控制。具有更长烷基链的庚酸盐占据该门控位点，并降低丙酸的结合与信号传导，这与庚酸盐表现出的拮抗剂行为一致。F155和L158处使结合口袋扩大的突变通过变构方式调节ECL2-ECL3门控，允许更长链脂肪酸采取完全插入的构象以支持门控关闭，同时也减弱了对丙酸的响应。 在II类受体OR1A1中，疏水性气味分子优先分配进入膜内，并主要通过多条跨膜通路到达正构位点。对门控残基的突变扫描以及对中间态占据情况的分析表明，G108处的正构位点替换能够通过变构方式偏置气味分子结合通路的选择。 综上，这些结果支持这样一种模型：气味分子的结合通路及其在门控位点的停留，以及正构位点与进入门控之间的变构耦联，共同促进了气味受体中气味分子特异性与拮抗作用的形成。

气味受体（odorant receptors, ORs）属于A类G蛋白偶联受体，能够识别多种多样的小分子；然而，将气味分子结合与受体介导的选择性联系起来的具体步骤仍未得到完整阐明。在本研究中，我们结合了总计1.26毫秒的全原子气味分子结合分子动力学模拟、马尔可夫状态模型以及基于细胞的cAMP测量，考察了两种可识别化学性质不同气味分子的人的OR受体。

在I类受体OR51E2中，丙酸盐通过两条细胞外通路结合，而这些通路的选择性由细胞外环2和3中的残基构成的门控机制所调节。具有更长烷基链的庚酸盐占据该门控位点，从而降低丙酸盐的结合与信号传导，这与庚酸盐表现出的拮抗剂行为一致。F155和L158处使结合口袋扩大的突变通过允许更长链脂肪酸采取完全插入的构象来变构调控ECL2-ECL3门，使其支持门的关闭，同时也减弱了对丙酸盐的响应。

在II类受体OR1A1中，疏水性气味分子分配进入膜中，并主要通过多条跨膜路径到达正构位点。对门控残基的突变扫描以及对中间态占据情况的分析表明，G108处的正构位点替换可通过变构方式偏置气味分子结合路径的选择。

综上，这些结果支持这样一种模型：气味分子的结合路径和门控驻留，以及正构位点与进入门之间的变构偶联，共同促进了气味受体中气味分子特异性与拮抗作用的形成。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736896v1?rss=1

🏷️ 气味受体 变构门控 分子动力学模拟 受体拮抗 G蛋白偶联受体