丙型肝炎病毒重塑脂滴以促进线粒体脂肪酸积累和代谢激活

在本研究中，我们考察了HCV JFH-1感染人肝癌Huh7细胞过程中，与脂滴（LD）相关的代谢通路随时间发生的重塑。HCV感染在感染后24小时（hpi）短暂提高了LD荧光强度，随后在更晚时间点恢复正常或出现LD信号相对减弱。与此同时，尽管经典LD融合蛋白CIDEA、CIDEB和CIDEC的蛋白水平降低，LD在感染后期仍逐渐发生聚集并增大，这提示HCV诱导的LD增大是通过非CIDE依赖性机制发生的。转录组学、RT-qPCR和免疫印迹分析表明，参与LD结构、甘油三酯合成、脂解、脂质摄取以及线粒体脂肪酸利用的基因和蛋白受到时间依赖性调控。亚细胞分级分离显示，在感染后24–72小时，脂肪酸优先在线粒体组分中积累。这种重新分布伴随着氧耗率升高、细胞外酸化增强以及活性氧逐步累积，表明感染相关的代谢激活和氧化应激的发生。对DGAT1依赖的LD生物发生、LIPA依赖的溶酶体脂质水解、LIPE/HSL依赖的脂解或CPT1依赖的线粒体脂肪酸转运进行药理学抑制，均显著减少了线粒体脂肪酸积累，并抑制了HCV诱导的呼吸活性。抑制LIPA或LIPE/HSL可同时降低HCV RNA和核心蛋白水平，而抑制CPT1或DGAT1对核心蛋白的影响强于对病毒RNA的影响。综上，这些发现支持这样一种模型：HCV动态重塑LD，动员LD相关脂肪酸，并将其重新导向线粒体，以支持感染相关代谢及病毒生命周期的下游阶段。因此，脂质水解和线粒体脂肪酸转运可作为限制HCV感染的潜在宿主导向性靶点。

在本研究中，我们考察了HCV JFH-1感染人肝癌Huh7细胞期间，与脂滴（LD）相关代谢通路的时间性重塑。HCV感染在感染后24小时（hpi）短暂提高了LD荧光强度，随后在更晚时间点LD信号恢复正常或相对降低。与此同时，尽管经典LD融合蛋白CIDEA、CIDEB和CIDEC的蛋白水平降低，晚期感染期间LD仍逐渐发生聚集并增大，这提示HCV诱导的LD增大是通过不依赖CIDE的机制发生的。转录组学、RT-qPCR和免疫印迹分析揭示了参与LD结构、甘油三酯合成、脂解、脂质摄取以及线粒体脂肪酸利用的基因和蛋白呈现时间依赖性调控。亚细胞分级分离显示，在感染后24–72小时，脂肪酸优先在线粒体组分中积累。这种再分布伴随着氧耗率升高、细胞外酸化增强以及活性氧逐步积累，表明感染相关的代谢激活和氧化应激。药理学抑制依赖DGAT1的LD生物发生、依赖LIPA的溶酶体脂质水解、依赖LIPE/HSL的脂解，或依赖CPT1的线粒体脂肪酸转运，均显著降低了线粒体脂肪酸积累，并抑制了HCV诱导的呼吸活性。抑制LIPA或LIPE/HSL可同时降低HCV RNA和核心蛋白水平，而抑制CPT1或DGAT1对核心蛋白的影响较对病毒RNA更为显著。综上，这些发现支持一种模型：HCV可动态重塑LD，动员与LD相关的脂肪酸，并将其重新定向至线粒体，以支持感染相关代谢及病毒生命周期的下游阶段。因此，脂质水解和线粒体脂肪酸转运可作为限制HCV感染的潜在宿主导向性靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737644v1?rss=1

🏷️ 丙型肝炎病毒 脂滴重塑 线粒体脂肪酸代谢 脂质水解 宿主代谢重编程