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褐瑞士牛（Brown Swiss，BS）是瑞士主要的奶牛品种之一。由于高强度选择以及人工授精中少数精英种公牛的广泛使用，近交程度升高，且有害隐性等位基因以纯合状态出现的情况增加。对大型基因分型群体的生命轨迹进行分析，可以识别采用传统病例-对照关联检测方法难以发现的隐匿性隐性遗传疾病。长读长DNA测序能够精确检测致病等位基因，包括结构变异。本研究旨在：（1）鉴定影响瑞士BS牛育成性能的隐匿性隐性位点；（2）评估其对存活的影响；（3）表征相关表型；（4）利用长读长全基因组测序鉴定致病变异；以及（5）评估其功能影响。 采用纯合单倍型富集/缺失（Homozygous Haplotype Enrichment/Depletion，HHED）定位方法，我们在15号染色体上鉴定出一个风险单倍型（BH39），其范围为16,276,819 bp至16,446,984 bp；当其以纯合状态存在时，与生命最初180天内幼年死亡率升高相关。BH39在瑞士BS牛中的频率约为4.5%，在德国和奥地利BS牛中的频率为5.3%，且纯合携带个体的第一年存活率显著降低。 对5头BH39纯合母牛进行了临床检查。它们均表现出反复发生的呼吸道疾病、生长受损、体况不良、被毛粗乱以及牙齿呈棕色变色。病理学检查显示支气管肺炎和嗜酸性粒细胞性肠炎。临床病理学结果提示发育不良和免疫缺陷。 对2头BH39纯合犊牛进行长读长全基因组测序后，发现了一个与BH39处于高度连锁不平衡状态的私有纯合编码变异。所鉴定的结构变异是在ALKBH8第三外显子中插入一个大型转座元件（10.4 kb ERVK[2-1-LTR]）（NM_001080341.2 c.267_268indel）。对一头纯合犊牛的小脑和肝脏进行全长RNA测序表明，该内源性逆转录病毒（ERV）插入引入了一个隐匿性转录终止信号，从而截短了ALKBH8 mRNA。 本研究表明，探索群体尺度基因组数据并挖掘成千上万条生命史记录，结合后续兽医随访评估和分子遗传学分析，是识别缩短牛寿命的隐匿性隐性遗传疾病的有效策略。研究结果提供了有力证据，表明插入ALKBH8编码序列中的ERV属于功能缺失变异，可导致一种此前尚未描述的隐性遗传疾病，并引起育成损失增加。
布朗瑞士牛（Brown Swiss，BS）品种是瑞士主要的奶牛品种之一。集约化选育以及在人工授精中少数精英种公牛的广泛使用，导致近交程度增加，并提高了有害隐性等位基因以纯合状态出现的发生率。对大型基因分型群体的生命历程进行分析，可以识别出利用传统病例-对照关联检测难以发现的隐匿性隐性遗传病。长读长DNA测序能够精确检测致病等位基因，包括结构变异。本研究旨在：（1）鉴定影响瑞士BS牛育成性能的隐匿性隐性位点；（2）评估其对存活的影响；（3）表征相关表型；（4）利用长读长全基因组测序鉴定致病变异；以及（5）评估其功能影响。
采用纯合单倍型富集/缺失（Homozygous Haplotype Enrichment/Depletion，HHED）定位方法，我们在15号染色体上鉴定出一个风险单倍型（BH39），其范围为16,276,819 bp至16,446,984 bp；当以纯合状态存在时，该单倍型与出生后前180天内幼年死亡率升高相关。BH39在瑞士BS牛中的频率约为4.5%，在德国和奥地利BS牛中的频率为5.3%，且纯合携带个体在出生第一年的存活率显著降低。对5头BH39纯合雌牛进行了临床检查。它们均表现出反复发作的呼吸道疾病、生长受损、体况不良、被毛粗乱以及牙齿棕色变色。病理学检查显示支气管肺炎和嗜酸性肠炎。临床病理学结果提示发育不良和免疫缺陷。
对2头BH39纯合犊牛进行长读长全基因组测序后，发现了一个与BH39处于高连锁不平衡状态的私有纯合编码变异。所鉴定的结构变异为一个大型转座元件（10.4 kb ERVK[2-1-LTR]）插入ALKBH8的第三外显子（NM_001080341.2 c.267_268indel）。对一头纯合犊牛的小脑和肝脏进行全长RNA测序显示，该内源性逆转录病毒（ERV）插入引入了一个隐匿性转录终止信号，从而截短了ALKBH8 mRNA。
本研究表明，结合群体尺度基因组数据探索与数千条生命史记录挖掘，并辅以兽医随访评估和分子遗传学分析，是识别导致牛寿命缩短的隐匿性隐性遗传病的一种有效策略。研究结果提供了强有力的证据，表明ERV插入ALKBH8编码序列构成了一种功能缺失变异，可导致一种此前未被描述的隐性遗传病，并造成育成损失增加。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.09.737535v1?rss=1
🏷️ 牛遗传病 内源性逆转录病毒插入 ALKBH8基因 隐性致死单倍型 免疫缺陷 生长不良综合征