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皮层脑回形成以脑沟裂隙和脑回隆起的形成为特征，是大型哺乳动物大脑的显著特征，并与高级认知功能的出现相关。与此形成对比的是，小型哺乳动物如小鼠通常表现为平滑型（无脑回型）大脑皮层。脑回形成源于若干复杂过程的整合，例如神经元祖细胞的扩增和迁移。然而，其潜在的分子机制仍知之甚少。本文表明，编码非典型RHO-GTP酶RND3/RHOE的Rnd3基因遗传性敲除可在部分小鼠胚胎中诱导自发性皮层脑沟形成，而不伴随神经祖细胞扩增的增加。相反，RND3调控皮层神经元迁移：RND3过表达延缓神经元迁移，而其缺失则加速这一过程。此前在Flrt1/3双突变体中报道的类似表型提示，跨膜FLRT蛋白与RND3在皮层发育过程中存在功能相互作用。我们证明，Rnd3和Flrt3在迁移中的皮层神经元中共表达，并通过一种由β链介导的结合机制发生相互作用，该机制涉及RND3中的一个保守基序。破坏该基序会消除其与FLRT3的结合，损害RND3介导的神经元迁移调控，并促进脑沟形成，这表明FLRT3-RND3通过调控小鼠神经元迁移抑制皮层折叠。与此一致的是，在具脑回的雪貂大脑中，预期脑沟区域的外侧脑室下区中Rnd3表达降低，这支持了RND3下调促进脑沟发育的观点。综上，这些发现鉴定出FLRT3-RND3信号通路是皮层神经元迁移和皮层折叠的保守性负调控因子。
非典型 RHO-GTP 酶 RND3/RHOE 与 FLRT3 相互作用以调控皮层迁移与折叠 | bioRxiv
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非典型 RHO-GTP 酶 RND3/RHOE 与 FLRT3 相互作用以调控皮层迁移与折叠
Bahira Zammou，Pau Marfull-Oromi，Salem Aghrabatt，Nathan Nicholson-Sabate，Mireia Pampols，Lluc Vila，Miguel Berbeira-Santana，Virginia Fernandez，Daniel Nagerl，Disha Chauhan，Xavi Dolcet，Mario Encinas，Ruediger Klein，Victor Borrell，Elena Seiradake，Daniel del Toro，Joaquim Egea
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737444
Bahira Zammou 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Pau Marfull-Oromi 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Salem Aghrabatt 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Nathan Nicholson-Sabate 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Mireia Pampols 2 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Lluc Vila 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Miguel Berbeira-Santana 3 牛津大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Virginia Fernandez 4 阿利坎特神经科学研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Daniel Nagerl 5 马克斯·普朗克生物智能研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Disha Chauhan 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Xavi Dolcet 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Mario Encinas 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Ruediger Klein 6 马克斯·普朗克生物智能研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Victor Borrell 7 CSIC - UMH； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Victor Borrell 的 ORCID 记录
Elena Seiradake 8 牛津大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Daniel del Toro 9 巴塞罗那大学 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
Joaquim Egea 1 加泰罗尼亚莱里达大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Joaquim Egea 的 ORCID 记录
通讯作者： joaquim.egea{at}udl.cat
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摘要
皮层回化以脑沟裂隙和脑回隆起的形成为特征，是大型哺乳动物脑的一个显著特征，并与高级认知功能的出现相关。这与小型哺乳动物（如小鼠）形成对比，后者通常表现为平滑型（无脑回）皮层。回化来源于多个复杂过程的整合，例如神经元祖细胞扩增和迁移。然而，其潜在的分子机制仍知之甚少。在此，我们表明，编码非典型 RHO-GTP 酶 RND3/RHOE 的 Rnd3 基因遗传性敲除可在一部分小鼠胚胎中诱导自发性皮层脑沟形成，而不会增加神经祖细胞扩增。相反，RND3 调控皮层神经元迁移，因为 RND3 过表达会延迟神经元迁移，而其缺失则会加速这一过程。先前在 Flrt1/3 双突变体中报道的类似表型提示，跨膜 FLRT 蛋白与 RND3 在皮层发育过程中存在功能性交互。我们证明，Rnd3 和 Flrt3 在迁移中的皮层神经元中共表达，并通过一种由 β-链介导的结合机制发生相互作用，该机制涉及 RND3 中的一个保守基序。破坏该基序会消除 FLRT3 结合，损害 RND3 介导的神经元迁移调控，并促进脑沟形成，这表明在小鼠中，FLRT3-RND3 通过调控神经元迁移抑制皮层折叠。与此一致的是，在具有脑回的大脑雪貂中，Rnd3 在预期脑沟区域的外侧脑室下区中的表达降低，这支持了 RND3 下调有助于脑沟发育这一观点。综上，这些发现鉴定出 FLRT3-RND3 信号通路是皮层神经元迁移和皮层折叠的一个保守性负调控因子。
利益冲突声明
已声明的资助信息
西班牙科学、创新与大学部， https://ror.org/05r0vyz12 PGC2018-101910-BI00，PID2021-129089NB-I00
惠康基金会， https://ror.org/029chgv08 226647/Z/22/Z
版权
本预印本的。 保留所有权利。未经许可不得转载使用。
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发表于 2026 年 7 月 10 日。
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Bahira Zammou，Pau Marfull-Oromi，Salem Aghrabatt，Nathan Nicholson-Sabate，Mireia Pampols，Lluc Vila，Miguel Berbeira-Santana，Virginia Fernandez，Daniel Nagerl，Disha Chauhan，Xavi Dolcet，Mario Encinas，Ruediger Klein，Victor Borrell，Elena Seiradake，Daniel del Toro，Joaquim Egea
bioRxiv 2026.07.10.737444； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737444
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非典型 RHO-GTP 酶 RND3/RHOE 与 FLRT3 相互作用以调控皮层迁移与折叠
Bahira Zammou，Pau Marfull-Oromi，Salem Aghrabatt，Nathan Nicholson-Sabate，Mireia Pampols，Lluc Vila，Miguel Berbeira-Santana，Virginia Fernandez，Daniel Nagerl，Disha Chauhan，Xavi Dolcet，Mario Encinas，Ruediger Klein，Victor Borrell，Elena Seiradake，Daniel del Toro，Joaquim Egea
bioRxiv 2026.07.10.737444； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.10.737444
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.10.737444v1?rss=1
🏷️ RND3/RHOE FLRT3 皮层神经元迁移 大脑皮层折叠 脑回形成