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氯氮平（CLZ）是治疗难治性精神分裂症（TRS）的唯一可用药物治疗选择，但其应用因不良药物反应和潜在细胞毒性而受到限制。尽管经过数十年的研究，CLZ在人体大脑中的确切作用机制仍然知之甚少。为了解决这一问题，我们从大量精神分裂症（SCZ）患者和健康对照中构建了皮层脑类器官，并采用综合性的多组学策略，解析长达24周的CLZ长期暴露所涉及的细胞机制。我们揭示了一种SCZ特异性且不依赖代谢的可变剪接程序，该程序可被无毒性的CLZ治疗所调控。深入分析表明，在谷氨酸能神经元中，外显子跳跃和内含子滞留发挥了关键作用。进一步发现，该程序能够在原代人脑组织中重现疾病机制，并捕捉由剪接介导的SCZ遗传风险信号。这些发现凸显了可变剪接作为TRS治疗开发有前景的方向。
精神分裂症皮质脑类器官的整合多组学谱分析揭示了一个可药物干预的可变剪接程序 | bioRxiv
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精神分裂症皮质脑类器官的整合多组学谱分析揭示了一个可药物干预的可变剪接程序
查看 ORCID 个人资料 Ibrahim A Akkouh， Jordi Requena Osete， Attila Szabo， Vidar Steen， Anja Torsvik， Espen Molden， Nadine Parker， 查看 ORCID 个人资料 Elise Koch， Michael Ziller， 查看 ORCID 个人资料 Ole Andreassen， Kevin O'Connell， Srdjan Djurovic
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736738
Ibrahim A Akkouh 1 奥斯陆大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于 2026 年 7 月 10 日。
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Ibrahim A Akkouh， Jordi Requena Osete， Attila Szabo， Vidar Steen， Anja Torsvik， Espen Molden， Nadine Parker， Elise Koch， Michael Ziller， Ole Andreassen， Kevin O'Connell， Srdjan Djurovic
bioRxiv 2026.07.06.736738； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736738
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精神分裂症皮质脑类器官的整合多组学谱分析揭示了一个可药物干预的可变剪接程序
Ibrahim A Akkouh， Jordi Requena Osete， Attila Szabo， Vidar Steen， Anja Torsvik， Espen Molden， Nadine Parker， Elise Koch， Michael Ziller， Ole Andreassen， Kevin O'Connell， Srdjan Djurovic
bioRxiv 2026.07.06.736738； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.06.736738
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.06.736738v1?rss=1
🏷️ 精神分裂症 皮层脑类器官 整合多组学 可变剪接 氯氮平 谷氨酸能神经元