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1型糖尿病（T1D）涉及免疫介导的胰腺β细胞破坏，然而当前的疾病修饰疗法主要靶向免疫系统，而未能增强β细胞的抗逆性。我们表明，选择性神经肽Y4受体（Y4R）激动可在多种T1D模型中保护β细胞，同时重塑胰岛免疫。采用细胞分选、qPCR、RNAscope和荧光配体竞争等多模态定位方法，我们证实Y4R在小鼠和人β细胞上具有占主导地位的表达及功能可及性。选择性Y4R激动无毒性，且不损害胰岛网络完整性、Ca²⁺动态、葡萄糖刺激的胰岛素分泌或全身葡萄糖耐量。Y4R激活可对抗炎性细胞因子、链脲佐菌素、脂毒性和内质网应激所致损伤，降低caspase-3/7活化和β细胞丢失，同时维持胰岛素释放，并促进小鼠和人胰岛中的细胞增殖。Bulk RNA-seq揭示了一种协调性的β细胞抗逆程序，其特征为细胞身份和胰岛素加工得到强化，KEAP1-NFE2L2驱动的抗氧化与蛋白稳态通路被激活，以及EIF2信号及其相关生物合成和内质网应激通路受到抑制。与此同时，Y4R激动削弱了致病性趋化因子和细胞因子网络，包括CXCL10、CCL3/4/7和IL-6，同时保留IL-2和Foxp3信号，从而限制CD8 T细胞、CD4 T细胞和巨噬细胞向细胞因子应激胰岛的趋化。免疫细胞募集的降低在一个完全人源化的免疫-胰岛系统中同样得以保留，其中Y4R激活显著减弱了IL-2激活的人外周血单个核细胞（PBMC）向细胞因子应激人胰岛的迁移和侵袭。在严格的NY8.3 CD8 T细胞过继转移模型中，全身性Y4R激动显著延缓了糖尿病起病。这些数据表明，Y4R是一个以β细胞为中心的治疗靶点，能够将内在抗逆性与局部免疫调节相耦联，为T1D及胰岛替代治疗中的β细胞保护提供一种互补策略。 图示摘要 选择性Y4受体激动剂K22与小鼠和人胰岛中富集于β细胞的NPY4R结合，激活一种β细胞抗逆程序，在炎症和代谢应激下维持胰岛素分泌，同时抑制胰岛趋化因子输出，从而限制先天性和适应性免疫细胞募集，并延缓自身免疫性糖尿病的发生。
1型糖尿病（T1D）涉及免疫介导的胰腺β细胞破坏，然而当前的疾病修饰疗法主要靶向免疫系统，而未增强β细胞的耐受性。我们表明，选择性神经肽Y4受体（Y4R）激动可在T1D模型中保护β细胞，同时重塑胰岛免疫。通过细胞分选、qPCR、RNAscope和荧光配体竞争等多模态定位方法，我们证实Y4R主要表达于小鼠和人β细胞上，且具有功能可及性。选择性Y4R激动无毒性，且不损害胰岛网络完整性、Ca²⁺动力学、葡萄糖刺激的胰岛素分泌或全身葡萄糖耐量。Y4R激活可对炎性细胞因子、链脲佐菌素、脂毒性和内质网应激提供细胞保护，减少caspase-3/7激活和β细胞丢失，同时在小鼠和人胰岛中维持胰岛素释放并促进增殖。Bulk RNA-seq显示出一个协调一致的β细胞耐受性程序，其特征为细胞身份和胰岛素加工的增强、由KEAP1-NFE2L2驱动的抗氧化与蛋白稳态激活，以及EIF2信号传导及相关生物合成和内质网应激通路的抑制。与此同时，Y4R激动抑制了致病性趋化因子和细胞因子网络，包括CXCL10、CCL3/4/7和IL-6，同时保留IL-2和Foxp3信号，从而限制CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和巨噬细胞向细胞因子应激胰岛的趋化。免疫细胞募集减少这一效应在完全人源化免疫-胰岛系统中同样得以保留，其中Y4R激活显著减弱了IL-2激活的人PBMC向细胞因子应激人胰岛的迁移和侵袭。在严格的NY8.3 CD8⁺ T细胞过继转移模型中，全身性Y4R激动显著延缓了糖尿病发病。这些数据确立了Y4R作为一种以β细胞为中心的治疗靶点，其将内源性耐受性与局部免疫调节相耦合，为T1D和胰岛替代治疗中的β细胞保护提供了一种互补策略。
Dave J. Hodson（D.J.H.）因提供肠促胰素受体探针（专利WO2024133236A3）而从Celtarys Research获得许可收入。D.J.H.已提交与糖尿病治疗相关的专利（WO2024062254A1和WO2025191276A1）。D.J.H.接受Amgen Inc.的研究资助。其他感谢您有意帮助传播bioRxiv的信息。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.03.736290v1?rss=1
🏷️ 1型糖尿病 β细胞保护 神经肽Y4受体 免疫耐受 胰岛免疫 内质网应激