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尽管治疗手段不断进步，转移性前列腺癌（PCa）仍然是男性死亡的重要原因。大多数治疗策略聚焦于靶向雄激素受体（AR），这是驱动大多数前列腺肿瘤发生发展的主要致癌基因。尽管已有这些针对AR的治疗，绝大多数患者最终仍死于AR驱动的疾病。因此，亟需深入理解AR如何发挥功能以促进前列腺癌生长，并在AR驱动的PCa中鉴定替代性治疗靶点。一个日益受到关注的方向是靶向促进AR活性的表观遗传调控因子；然而，对于表观转录组调控因子——例如修饰mRNA的因子——其重要性尚未得到充分认识。在此，我们鉴定出RNA N6-甲基腺苷（m6A）转移酶复合体关键催化亚基METTL3作为AR共调控因子的一个新作用。与正常组织相比，METTL3在前列腺肿瘤中呈过表达，且在表达AR的细胞系中，METTL3蛋白水平升高。尽管METTL3耗竭会降低mRNA上的全局m6A水平，但其显著抑制癌细胞增殖，而对非转化前列腺上皮细胞的生长没有影响。METTL3的催化活性对于非转化细胞系和PCa细胞系的生长均非必需，因为对METTL3进行药理学抑制并不会抑制细胞增殖，尽管这同样会降低mRNA上的全局m6A水平。野生型METTL3和催化失活型METTL3突变体的过表达均可增强细胞活力，并挽救METTL3被敲低的细胞。最后，我们报道了AR与METTL3之间的直接相互作用、它们在染色质上的共定位，以及在METTL3敲低细胞中AR在其顺式调控组上的占据减少。综上，这些发现揭示了METTL3在支持AR驱动的转录程序和PCa增殖中的一种非酶学作用。
尽管治疗手段不断进步，转移性前列腺癌（PCa）仍然是男性死亡的主要原因之一。大多数治疗策略集中于靶向雄激素受体（AR），后者是驱动大多数前列腺肿瘤发生发展的主要癌基因。尽管这些疗法以AR为靶点，但绝大多数患者最终仍死于AR驱动的疾病。因此，迫切需要深入理解AR如何发挥功能以促进前列腺癌生长，并在AR驱动型PCa中鉴定替代性治疗靶点。一个日益受到关注的方向是靶向促进AR活性的表观遗传调控因子；然而，对于表观转录组调控因子——例如修饰mRNA的因子——其重要性尚未得到充分理解。在本研究中，我们鉴定出RNA N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶复合体关键催化亚基METTL3作为AR共调节因子的新作用。与正常组织相比，METTL3在前列腺肿瘤中呈过表达，并且在表达AR的细胞系中，METTL3蛋白水平升高。尽管METTL3耗竭会降低mRNA上的全局m6A水平，但其显著抑制癌细胞增殖，而对未转化前列腺上皮细胞的生长无影响。METTL3的催化活性对于未转化细胞系和PCa细胞系的生长均非必需，因为尽管药理学抑制METTL3可降低mRNA上的全局m6A水平，却并不抑制细胞增殖。野生型METTL3和催化失活型METTL3突变体的过表达均可增强细胞活力，并挽救METTL3被敲低的细胞。最后，我们报道了AR与METTL3之间的直接相互作用、二者在染色质上的共定位，以及在METTL3敲低细胞中AR顺式调控组占据的减少。综上，这些发现揭示了METTL3在支持AR驱动的转录程序和PCa增殖中所发挥的非酶促作用。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.737095v1?rss=1
🏷️ 前列腺癌 雄激素受体 METTL3 m6A修饰 表观转录组 非酶学作用