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同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）是相当比例人类癌症中存在的一种可干预脆弱性，然而当前针对HRD的治疗仍受到毒性、不完全缓解以及获得性耐药的限制。许多DNA损伤药物是在DNA修复生物标志物尚不可用之前开发的，这提示被弃用的药物中可能潜藏此前未被识别的基因型选择性活性。在此，我们通过在同源重组功能完整与缺陷的同基因背景模型中对DNA损伤药物进行聚焦筛选，鉴定出CB1954——一种已有数十年历史的硝基苯甲酰胺氮丙啶前药——对BRCA2缺陷肿瘤细胞具有高度选择性。 CB1954可形成不依赖于HR状态的DNA链间交联，但其仅在HR缺陷细胞中选择性诱导DNA损伤信号传导、细胞凋亡以及克隆形成存活能力丧失。靶向DNA损伤应答（DDR）的CRISPR筛选及同基因背景验证界定了其独特的修复依赖性，即依赖Fanconi贫血和同源重组通路，而对错配修复或核苷酸切除修复的依赖有限。对CB1954生物活化酶NQO2进行遗传学和药理学扰动表明，其机制呈分叉特征：NQO2依赖性的活化选择性地促成HRD细胞毒性，而依赖氮丙啶的损伤则可能解释其在HR功能完整细胞中的残余活性。CB1954在BRCA2缺陷异种移植瘤中表现出良好的临床前药代动力学特性以及基因型依赖性的抗肿瘤活性。这些发现将CB1954重新定位为一种在历史上被忽视的HRD选择性药物，并表明，基于生物标志物引导的DNA损伤药物谱分析能够为精准肿瘤学发掘新的机遇。
同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）是在人类癌症中相当大一部分病例中存在的一种可干预脆弱性，然而当前针对HRD的治疗仍受限于毒性、不完全应答以及获得性耐药。许多DNA损伤药物是在DNA修复生物标志物尚不可用之前开发的，这提示那些已被弃用的药物可能蕴含此前未被识别的基因型选择性活性。在本研究中，我们通过在同源重组功能正常和缺陷的同基因背景模型中对DNA损伤药物进行聚焦筛选，鉴定出CB1954——一种已有数十年历史的硝基苯甲酰胺氮杂环丙烷前药——对BRCA2缺陷肿瘤细胞具有高度选择性。CB1954可独立于HR状态形成DNA链间交联，但仅在HR缺陷细胞中选择性诱导DNA损伤信号传导、细胞凋亡以及克隆形成存活能力丧失。靶向DNA损伤应答（DDR）的CRISPR筛选及同基因验证界定了其独特的修复依赖性，即依赖Fanconi贫血和同源重组通路，而对错配修复或核苷酸切除修复的依赖有限。对CB1954生物活化酶NQO2进行遗传学和药理学扰动表明，其作用机制呈分叉特征：NQO2依赖性的活化选择性地促成HRD相关细胞毒性，而依赖氮杂环丙烷的损伤很可能解释了其在HR功能正常细胞中的残余活性。CB1954在BRCA2缺陷异种移植瘤中表现出良好的临床前药代动力学特性和基因型依赖性的抗肿瘤活性。这些发现重新定位了CB1954，将其确立为一种在历史上被忽视的HRD选择性药物，并表明基于生物标志物引导的DNA损伤药物谱系分析能够为精准肿瘤学揭示新的机遇。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.737246v1?rss=1
🏷️ 同源重组缺陷 BRCA2缺陷 CB1954 DNA损伤应答 前药重定位 精准肿瘤学