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胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其五年生存率低于5%。当前的标准治疗方案建立于20年前，包括最大程度的手术切除以及烷化剂替莫唑胺（TMZ）的给药。GBM具有高度浸润性，逃避手术切除的GBM细胞可对TMZ产生耐药性，并形成新的侵袭性继发肿瘤。复发后，患者可选择的治疗方案极为有限。组织工程方法提示，有机会开发GBM肿瘤微环境的体外模型，从而加速GBM新型疗法的发现。在本研究中，我们报道了将水凝胶微液滴（微凝胶）进行改造，用于在可调控的三维基质中包 encapsulate GBM细胞，以评估其生长模式，并利用患者来源异种移植（PDX）样本筛选TMZ药物反应。我们利用微凝胶系统的一个独特特性，以反映肿瘤微环境（TME）中的细胞异质性。我们将由同一PDX样本中TMZ耐药型和TMZ敏感型变体生成的载细胞微凝胶进行组合，构建具有不同药物敏感性水平的异质性细胞群体。我们证明了药物耐药表型随TMZ敏感细胞与耐药细胞比例变化而呈现出一系列差异，并确定了使TMZ耐药性占据主导所需的细胞群体比例。随后，我们研究了模拟肿瘤环境中透明质酸生物可利用性变化及缺氧对TMZ耐药模式的影响。我们表明，暴露于基质结合的透明质酸可增加两种细胞变体的TMZ耐药性以及胶质瘤干细胞群体。最后，我们报道，在缺氧条件下，TMZ敏感性增加，但TMZ耐药型与敏感型GBM的胶质瘤干细胞（GSC）亚群发生了不同方向的变化。综上，我们证明了载细胞微凝胶方法在复制异质性肿瘤群体、模拟肿瘤微环境变化以及快速筛选治疗反应方面的多功能性。
胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其五年生存率低于5%。20年前确立的当前标准治疗方案包括最大限度的手术切除以及烷化剂替莫唑胺（TMZ）的给药。GBM具有高度浸润性，逃避手术切除的GBM细胞可对TMZ产生耐药性，并形成新的侵袭性继发肿瘤。复发后，患者可选择的治疗方案极为有限。组织工程方法提示，有机会开发GBM肿瘤微环境的体外模型，从而加速GBM新型疗法的发现。在此，我们报告了对水凝胶微滴（microgels）的改造，使其能够将GBM细胞包封于可调控的三维基质中，以利用患者来源异种移植（PDX）样本评估生长模式并筛选TMZ药物反应。我们利用该微凝胶系统的一个独特特性，以纳入肿瘤微环境（TME）中的细胞异质性。我们将由同一PDX样本中TMZ耐药和TMZ敏感变体制备的负载细胞微凝胶结合起来，构建具有不同药物敏感性水平的异质性细胞群体。我们证明了药物耐药表型随TMZ敏感细胞与耐药细胞比例变化而呈现的范围，并确定了使TMZ耐药性压倒治疗反应所需的群体组成。随后，我们研究了模拟肿瘤环境的透明质酸生物可利用性变化和缺氧对TMZ耐药模式的影响。我们显示，暴露于基质结合型透明质酸可增加两种细胞变体的TMZ耐药性及胶质瘤干细胞群体。最后，我们报告，在缺氧条件下，TMZ耐药型与TMZ敏感型GBM均表现出对TMZ敏感性增加，但其胶质瘤干细胞亚群发生了不同方向的变化。综上，我们证明了负载细胞微凝胶方法在复制异质性肿瘤群体、模拟肿瘤微环境变化以及快速筛选治疗反应方面的多功能性。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.737105v1?rss=1
🏷️ 胶质母细胞瘤 肿瘤微环境 微凝胶模型 替莫唑胺耐药 患者来源异种移植 缺氧与透明质酸