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细胞内铁稳态日益被认为是癌细胞行为的调控因素，但铁分布如何影响细胞外基质（ECM）组织及侵袭仍知之甚少。在此，我们表明二价金属转运体1（DMT1/SLC11A2）的缺失会破坏细胞内铁稳态，并通过铁-内质网（ER）-ECM轴促进癌细胞侵袭。在MDA-MB-231细胞中，DMT1敲除（KO）降低了总铁含量，但在2D和3D培养模型中均增加了不稳定铁池（LIP），提示细胞内铁分布发生了改变。基于转录组和表型读出，DMT1依赖性效应在3D模型中比在2D模型中更为明显，其中DMT1 KO诱导了内质网应激并损害了胶原/ECM组织。从功能上看，DMT1缺失表型表现为2D迁移能力降低；而在3D球体模型中，DMT1 KO细胞在Matrigel和胶原基质中均表现出增强的侵袭性外生长。铁螯合进一步以DMT1依赖的方式调节了这一表型。药理学诱导内质网应激可复制球体结构松散及侵袭行为的表型，支持内质网应激作为改变铁处理与ECM失稳之间的机制性联系。综上，这些发现表明，决定ECM完整性和情境依赖性癌细胞侵袭的因素，并非仅是总铁丰度本身，而是细胞内铁的分布。 意义声明 我们的研究鉴定出一条铁-内质网-ECM轴，细胞内铁稳态正是通过该通路调控癌细胞侵袭。若不考虑铁在细胞内的分布方式，仅凭细胞总铁含量不足以预测侵袭行为。通过维持细胞内铁稳态和内质网功能，DMT1支持胶原合成并维持ECM完整性。相反，DMT1缺失会破坏这些过程，尽管总铁水平降低，仍会促进形成聚集松散的球体，并在3D肿瘤模型中增强侵袭性。这些发现挑战了“降低总体铁水平即可一致性抑制侵袭表型”的假设，转而强调细胞内铁转运是限制癌细胞侵袭的潜在治疗靶点。
细胞内铁稳态日益被认为是调控癌细胞行为的重要因素，但铁分布如何影响细胞外基质（ECM）组织及侵袭仍知之甚少。在本研究中，我们表明，二价金属转运蛋白1（DMT1/SLC11A2）的缺失通过铁-内质网（ER）-ECM轴扰乱细胞内铁稳态，并促进癌细胞侵袭。在MDA-MB-231细胞中，DMT1敲除（KO）降低了总铁含量，但在2D和3D培养模型中均增加了游离铁池（LIP），提示细胞内铁分布发生了改变。基于转录组和表型读出，DMT1依赖性效应在3D模型中较2D模型更为显著，其中DMT1 KO诱导了内质网应激以及胶原/ECM组织受损。从功能上看，DMT1缺失表型表现为2D迁移能力降低；而在3D球体模型中，DMT1 KO细胞在Matrigel和胶原基质中均表现出增强的侵袭性外生长。铁螯合进一步以DMT1依赖的方式调节了这一表型。药理学诱导内质网应激重现了松散球体结构和侵袭行为，支持内质网应激是连接铁处理异常与ECM失稳的机制纽带。综上，这些发现表明，决定ECM完整性和情境依赖性癌细胞侵袭的因素并非仅是总铁丰度，而是细胞内铁的分布。
意义声明 我们的研究鉴定出一条铁-ER-ECM轴，细胞内铁稳态正是通过该轴调控癌细胞侵袭。若不考虑铁在细胞内的分布方式，仅凭细胞总铁含量不足以预测侵袭行为。DMT1通过维持细胞内铁稳态和ER功能，支持胶原合成并维持ECM完整性。相反，DMT1缺失会扰乱这些过程，尽管总铁水平降低，却仍促进松散聚集球体的形成，并增强3D肿瘤模型中的侵袭性。这些发现挑战了“降低总体铁水平即可一致性抑制侵袭表型”的假设，转而强调细胞内铁转运可能成为限制癌细胞侵袭的潜在治疗靶点。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.29.735430v1?rss=1
🏷️ DMT1 铁稳态 内质网应激 细胞外基质 癌细胞侵袭 3D肿瘤模型