在三维微生理系统中模拟高级别浆液性卵巢癌实体肿瘤的代谢异质性

高级别浆液性癌（HGSOC）是卵巢癌中致死率最高的亚型，其特征是高度转移。HGSOC通常在晚期才被诊断，且治疗选择有限，导致其复发率高达60%。HGSOC细胞表现出代谢可塑性，能够在糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之间动态切换，以满足肿瘤进展的能量需求。为评估靶向代谢脆弱性的治疗策略，我们构建了一种微生理系统（MPS），以重现HGSOC实体肿瘤中异质性的细胞状态和生物能量分布。我们的平台采用嵌入模拟细胞外基质的胶原水凝胶中的HGSOC球体，以捕捉卵巢内的肿瘤进展过程。我们使用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的OXPHOS抑制剂阿托伐醌（ATO），作为原型药物验证本平台研究HGSOC代谢可塑性的能力。 ATO处理降低了HGSOC球体的活力和侵袭性。关键的是，ATO对仿生血管未表现出细胞毒性，保留了其完整性和通透性。代谢成像显示，ATO诱导球体外层区域呈现氧化状态。在侵袭前沿，ATO扰乱了线粒体组织结构，迫使细胞发生集体迁移，并最终诱导线粒体网络解体。此外，ATO降低了球体外层区域中YAP/TAZ通路活性，为细胞侵袭受阻提供了一种潜在机制。总体而言，我们的数据表明，像ATO这样低效力的OXPHOS抑制剂能够有效靶向代谢可塑性，从而抑制HGSOC球体的进展。总体来看，该平台成功重现了代谢异质性，并为安全测试其他靶向癌症代谢的药物提供了工作流程。

高级别浆液性癌（HGSOC）是卵巢癌中致死率最高的亚型，其特征是高转移率。HGSOC通常在晚期才被诊断，且治疗选择有限，导致其复发率高达60%。HGSOC细胞表现出代谢可塑性，能够在糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）之间动态切换，以满足肿瘤进展的能量需求。为评估靶向代谢脆弱性的治疗策略，我们开发了一种微生理系统（MPS），能够重现HGSOC实体瘤中异质性的细胞状态和生物能量分布。我们的平台采用嵌入模拟细胞外基质的胶原水凝胶中的HGSOC球状体，以捕捉卵巢中的肿瘤进展过程。我们使用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的OXPHOS抑制剂阿托伐醌（ATO），作为原型药物来验证本平台研究HGSOC代谢可塑性的能力。

ATO处理降低了HGSOC球状体的存活率和侵袭性。关键的是，ATO对仿生血管未表现出细胞毒性，能够保持其完整性和通透性。代谢成像显示，ATO可诱导球状体外层区域进入氧化状态。在侵袭前沿，ATO扰乱了线粒体组织结构，迫使细胞发生集体迁移，并最终诱导线粒体网络的解体。此外，ATO降低了球状体外层区域YAP/TAZ通路的活性，这为细胞侵袭受阻提供了一种潜在机制。总体而言，我们的数据表明，像ATO这样一种低效力的OXPHOS抑制剂能够有效靶向代谢可塑性，从而抑制HGSOC球状体的进展。总的来说，该平台成功重现了代谢异质性，并为安全测试其他靶向癌症代谢的药物提供了工作流程。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.30.735360v1?rss=1

🏷️ 高级别浆液性卵巢癌 三维微生理系统 代谢异质性 氧化磷酸化抑制 阿托伐醌 YAP/TAZ通路