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T细胞是适应性免疫系统的关键组成部分。借助其表面结合的T细胞抗原受体（TCR），这些细胞对由细胞表面的主要组织相容性复合体分子（MHC）呈递给它们的肽及其他抗原进行扫描，以寻找异常。尽管确定TCR与其靶抗原之间的对应关系对于设计安全且有效的T细胞疫苗和治疗方法至关重要，但解析这些相互作用具有挑战性。实验方法缺乏可扩展性，而基于序列的计算方法在泛化到新抗原时存在问题。关于预测T细胞抗原特异性方法的IMMREP25基准测试表明，基于AlphaFold的方法有望提升对新型抗原的泛化能力。然而，结构预测模型预测T细胞抗原特异性的能力此前尚未得到稳健评估。在本研究中，我们刻画了AlphaFold预测T细胞抗原特异性的能力。我们构建了一条利用AlphaFold进行TCR:肽-MHC（pMHC）结构高通量预测的流程，其速度比默认实现快100倍以上，并利用该流程对AlphaFold 3（AF3）及类似模型在预测T细胞抗原特异性方面的表现进行了基准评估。我们研究了AlphaFold导出结合评分的潜在相关因素，发现模型的预测能力与TCR在pMHC上的定位有关，而非化学相互作用。此外，我们通过训练一个称为PAE Aggregator的机器学习模型，对AlphaFold导出的结合评分进行了改进。随后，我们考察了AF3揭示TCR受体库聚类规律以及重现突变扫描实验的能力。这些分析表明，AlphaFold3能够根据结合模式对序列相似的TCR进行聚类，并准确检测具有破坏作用的点突变。我们的结果既凸显了基于结构的方法在预测TCR特异性方面的前景，也揭示了其当前局限性，从而为开发更可靠的免疫学预测方法提供了指导。
T细胞是适应性免疫系统的关键组成部分。借助其表面结合的T细胞抗原受体（TCR），这些细胞对由细胞表面的主要组织相容性复合体分子（MHC）呈递给它们的肽类及其他抗原进行扫描，以寻找异常。尽管确定TCR与其靶抗原之间的对应关系对于设计安全且有效的T细胞疫苗和治疗手段至关重要，但解析这些相互作用极具挑战性。实验方法难以扩展，而基于序列的计算方法在泛化到新抗原时存在问题。针对T细胞抗原特异性预测方法的IMMREP25基准测试表明，基于AlphaFold的方法有望在对新型抗原的泛化方面实现改进。然而，此前尚未对结构预测模型预测T细胞抗原特异性的能力进行稳健评估。
在本研究中，我们表征了AlphaFold预测T细胞抗原特异性的能力。我们构建了一条用于利用AlphaFold高通量预测TCR:肽-MHC（pMHC）结构的流程，其速度比默认实现快100倍以上，并据此对AlphaFold 3（AF3）及类似模型在预测T细胞抗原特异性方面的表现进行了基准评估。我们研究了AlphaFold衍生结合评分的潜在相关因素，发现模型的预测能力与TCR在pMHC上的定位有关，而非化学相互作用。此外，我们通过训练一个称为PAE Aggregator的机器学习模型，对AlphaFold衍生的结合评分进行了优化。随后，我们考察了AF3揭示TCR受体库聚类规律并重现突变扫描实验的能力。这些分析表明，AlphaFold3能够根据结合模式对序列相似的TCR进行聚类，并准确检测具有破坏作用的点突变。我们的结果强调了基于结构的方法在预测TCR特异性方面的潜力及其当前局限性，并为开发更可靠的免疫学预测方法提供了指导。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.08.737208v1?rss=1
🏷️ T细胞受体 抗原特异性预测 AlphaFold 3 肽-MHC复合体 结构生物信息学 机器学习评分