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一种通过机械敏感性转录辅因子 YAP 介导的自分泌促黏附/促收缩信号环可促进纤维化。CCN 家族的基质细胞蛋白可调节黏附信号。在这些蛋白中，CCN3 具有抗纤维化作用。我们表明，在博来霉素诱导的硬皮病皮肤纤维化模型中，来源于 CCN3 的肽 BLR-200 具有抗纤维化特性。 在体外，BLR-200 延缓了成纤维细胞对胶原的黏附以及 YAP 的核定位，但并未将其完全阻断。在体内，BLR-200 预防/治疗了博来霉素诱导的皮肤纤维化，并降低了博来霉素诱导的促纤维化基因表达，包括 α-平滑肌肌动蛋白、CCN1 和 CCN2。谱系示踪和单细胞 RNA 测序分析显示，该模型中的肌成纤维细胞在数量上来源于胶原谱系的 Pi16+/Col15+ve 成纤维细胞。BLR-200 在该模型中阻止了肌成纤维细胞分化，并阻断了成纤维细胞向 Sfrp2 阳性亚群的演变轨迹，而该细胞类型与不良临床结局相关。BLR-200 在体外抑制 YAP 激活，在体内抑制具有转化医学相关性的成纤维细胞亚型的出现，是一种用于系统性硬化症皮肤纤维化的新型抗纤维化药物。
一种通过机械敏感性转录辅因子 YAP 介导的自分泌促黏附/促收缩信号回路可促进纤维化。CCN 家族的基质细胞蛋白能够调节黏附信号。在这些蛋白中，CCN3 具有抗纤维化作用。我们表明，在博来霉素诱导的硬皮病皮肤纤维化模型中，源自 CCN3 的肽 BLR-200 具有抗纤维化特性。体外实验显示，BLR-200 延缓了成纤维细胞对胶原的黏附以及 YAP 的核定位，但并未将其完全阻断。体内实验显示，BLR-200 能够预防/治疗博来霉素诱导的皮肤纤维化，并降低博来霉素诱导的促纤维化基因表达，包括 α-平滑肌肌动蛋白、CCN1 和 CCN2。谱系追踪和单细胞 RNA 测序分析表明，该模型中的肌成纤维细胞在数量上来源于胶原谱系的 Pi16+/Col15+ve 成纤维细胞。BLR-200 在该模型中阻止了肌成纤维细胞分化，并阻断了成纤维细胞向 Sfrp2 阳性亚群的转变轨迹，而该细胞类型与不良临床结局相关。BLR-200 在体外抑制 YAP 激活，在体内抑制具有转化医学相关性的成纤维细胞亚型的出现，是一种用于治疗系统性硬化症皮肤纤维化的新型抗纤维化药物。
M. Petitjean 是 PharmaNest 的员工和股东；PharmaNest 是一家数字病理学公司，曾接受 A. Leask 付费委托，完成补充图 2 中所示的纤维化定量分析。B. Riser 是 BLR Bio 的首席执行官/首席科学官；该公司持有围绕将 BLR-200 用于治疗纤维化疾病的专利，并正推进 BLR-200 用于治疗癌症和纤维化的开发及潜在商业化。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.734740v1?rss=1
🏷️ 皮肤纤维化 YAP信号通路 成纤维细胞 Sfrp2阳性亚群 BLR-200 系统性硬化症